Сахаропонижающие препараты

Тиазолидиндионы

Показания к применению
Применяются при сахарном диабете 2-го типа при неэффективности диетотерапии, как в качестве монотерапии, так и при сочетании с сахаропонижающими препаратами других групп.
Действие препаратов этой группы направлено на повышение чувствительности клеток тканей к инсулину. Таким образом, они снижают инсулинорезистентность.

В современной медицинской практике применяются два препарата этой группы: Розиглитазон и Пиоглитазон.

Механизм действия этих препаратов заключается в следующем: они снижают инсулинорезистентность за счет повышения синтеза клеток — переносчиков глюкозы.
Их действие возможно лишь при наличии собственного инсулина.

Помимо этого, они понижают уровень триглицеридов и свободных жирных кислот в крови.

Фармакокинетика
Препараты быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте. Максимальной концентрации в крови достигают через 1-3 часа после принятия (росиглитазон через 1-2 часа, пиоглитазон через 2-4 часа).
Метаболизируются в печени. Пиоглитазон формирует активные метаболиты, это обеспечивает более длительное действие.

Выводятся в основном почками.

Противопоказания
Сахарный диабет 1-го типа.
Беременность и период лактации.
Заболевания печени в период обострения. Уровень АЛТ, превышающий норму в 2,5 и больше раз.
Возраст младше 18 лет.

Побочные эффекты
Зафиксированы некоторые случаи повышения уровня АЛТ, а также развития острой печеночной недостаточности и гепатита на фоне приема тиазолидиндионов.
Поэтому необходимо оценить работу печени до начала приема препаратов и проводить периодический контроль во время приема тиазолидиндионов.

Прием тиазолидиндионов может способствовать увеличению массы тела. Это наблюдается и при монотерапии,и при сочетании тиазолидиндионов с другими лекарственными средствами. Причина этого точно не известна, но скорее всего это связано с накоплением жидкости в организме.

Задержка жидкости не только влияет на увеличение массы тела, но и является причиной появления отеков и ухудшения сердечной деятельности.
При сильных отеках целесообразно применение диуретиков.

Сердечная недостаточность чаще развивается при сочетании тиазолидиндионов с другими сахаропонижающими препаратами, в том числе и с инсулином. При монотерапии тиазолидиндионами или инсулином риск возникновения сердечной недостаточности очень мал – менее 1%, а при их сочетании риск возрастает до 3%.

Возможно развитие анемии в 1-2% случаев.

Способ применения
Пиоглитазон принимается 1 раз в сутки.
Прием препарата не связан с принятием пищи.
Средняя дозировка – 15-30мг, максимальная дозировка – 45мг в сутки.

Росиглитазон принимается 1-2 раза в сутки.
Прием препарата не связан с принятием пищи.
Средняя дозировка – 4мг, максимальная дозировка – 8мг в сутки.

Бигуаниды

Показания к применению
Применяется у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, страдающих ожирением ,и у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа в сочетании с инсулинотерапией.

В настоящее время используется один препарат группы Бигуаниды – Метформин (Сиофор, Авандамет, Багомет, Глюкофаж, Метфогамма).

Метформин способствует снижению массы тела, в среднем на 1-2 кг в год.

Механизм действия
Метформин изменяет всасываемость глюкозы клетками кишечника, что приводит к снижению сахара в крови.

Также, метформин способствует снижению аппетита, что в свою очередь приводит к уменьшению массы тела.

Фармакокинетика
Максимальной концентрации метформин достигает через 1,5-2 часа после приема.

Наблюдается его накопление в печени, почках и слюнных железах.

Выводится почками. При нарушении деятельности почек возможно накопление препарата.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к препарату.
Беременность и период лактации.
Нарушения работы печени.
Нарушения работы почек.
Сердечная недостаточность.
Дыхательная недостаточность.
Возраст старше 60 лет.

Побочные эффекты
Возможно развитие анемии.

Тошнота, рвота.

Гипогликемия.
Дополнительно
Следует с осторожностью применять препарат при острых инфекциях, хирургических вмешательствах и обострении хронических заболеваний.

Следует прекратить прием препарата за 2-3 дня перед операцией и вернуться к приему через 2 дня после проведенной операции.

Возможно сочетание метформина с другими сахаропонижающими препаратами, в том числе и с инсулином.

Производные сульфанилмочевины

Показания к применению
Сахарный диабет 2-го типа.

Механизм действия
Препараты группы производные сульфанилмочевины являются секретогенами. Они воздействуют на бета — клетки поджелудочной железы и стимулируют синтез инсулина.

Также они уменьшают отложения глюкозы в печени.

Третье действие, которое эти препараты оказывают на организм, заключается в том, что они воздействуют на сам инсулин, усиливая его воздействие на клетки тканей.

Фармакокинетика
Сегодня применяются производные сульфонилмочевины 2-го поколения.

Препараты этой группы выводятся через почки и печень, за исключением глюренорма, который выводится через кишечник.

Противопоказания
Сахарный диабет инсулинозависимый.
Хронические заболевания почек.
Хронические заболевания печени.
Беременность и период лактации.

Побочные эффекты
За счет того, что эти препараты усиливают секрецию инсулина, при их передозировке усиливают аппетит, что приводит к увеличению массы тела. Необходимо точно подобрать минимальную дозировку, при которой достигается гипогликемический эффект, для избежания передозировки препаратами.

Передозировка препаратов может привести в дальнейшем к возникновению резистентности к сахаропонижающим препаратам (то есть, действие сахаропонижающих препраатов будет сильно снижено).

Препараты этой группы могут вызывать гипогликемию. Нельзя увеличивать дозировку препаратов без консультации врача.

Возможны проявления со стороны желудочно-кишечного тракта в виде тошноты, редко рвоты, диареи или запоров.

Иногда проявляются аллергические реакции в виде крапивницы и зуда.

Возможно развитие анемии обратимого характера.

Способ применения
Основная часть препаратов группы «Производные сульфанилмочевины» оказывают гипогликемическое действие в течение 12-ти часов, поэтому обычно их принимают два раза в сутки.

Возможен прием три раза в день с сохранением общесуточной дозировки. Это делается для более плавного действия препарата.

Дополнительно
Длительным действием обладают гликлазид и глимепирид, поэтому их принимают один раз в сутки.

Меглитиниды (Несульфанилмочевинные секретагоги)

Это прандиальные регуляторы глюкозы, они вызывают увеличение секреции инсулина, воздействуя на бета-клетки поджелудочной железы.

Применяется два препарата этой группы — Репаглинид (Новонорм) и Натеглинид (Старликс).

Показания к применению
Инсулинонезависимый сахарный диабет при неэффективности диеты.

Механизм действия
Стимулируют выработку инсулина.
Их действие направлено на снижение прандиальной гипергликемии, то есть гипергликемии после еды.
На снижение сахара натощак они не подходят.
Фармакокинетика
Гипогликемическое действие препаратов начинается через 7-15 минут после приема таблетки.

Гипогликемическое действие этих препаратов не длительно, поэтому необходимо принимать их несколько раз в сутки.

Выводятся преимущественно печенью.
Противопоказания
Сахарный диабет инсулинозависимый.
Беременность и период лактации.
Возраст младше 18 лет.
Хронические заболевания почек.
Хронические заболевания печени.
Побочные эффекты
Возможны проявления со стороны желудочно-кишечного тракта в виде тошноты, редко рвоты, диареи или запоров.

Иногда проявляются аллергические реакции в виде крапивницы и зуда.

Редко препараты этой группы могут вызывать гипогликемию.

Возможно увеличение массы тела на фоне приема препаратов.

Возможно развитие привыкания к Меглитинидам.

Способ применения
Репаглинид принимают за полчаса до еды 3 раза в сутки (в основном перед каждым премом пищи).
Максимальная разовая доза — 4 мг, суточная — 16 мг.

Натеглинид принимают до еды за 10 минут 3 раза в сутки.

Дополнительно
Возможно сочетание с сахаропонижающими препаратами других групп, например, с метформином.

Акарбоза (Ингибиторы α гликозидазы)

Показания к применению
Инсулинонезависимый сахарный диабет.
Инсулинозависимый сахарный диабет в сочетании с инсулинотерапией.
В качестве профилактики сахарного диабет 2-го типа у людей с нарушениями толерантности к глюкозе.

Механизм действия
Снижают всасываемость глюкозы кишечником за счет того, что связываются с ферментами, расщепляющими углеводы, и не дают этим ферментам выполнить расщепление. А нерасщепленные углеводы не усваиваются клетками кишечника.

Не влияет на уровень синтезируемого инсулина, следовательно, исключен риск развития гипогликемии.

Способствует снижению массы тела за счет того, что препятствует усвоению углеводов в кишечнике.
Фармакокинетика
Имеет два пика активности – через 1,5 – 2 часа после приема препарата и через 16-20 часов.

Усваивается желудочно-кишечным трактом. Выводится в основном через кишечник, меньше – через почки.
Противопоказания
Острые и хронические заболевания желудочно-кишечного тракта в период обострений.

Заболевания печени, в том числе цирроз печени.

Беременность и период лактации.

Возраст до 18 лет – принимать с осторожностью.

Побочные эффекты
Со стороны желудочно-кишечного тракта – тошнота, рвота, вздутие живота.

При употреблении углеводов возможно развитие метеоризма на фоне приема препарата.

Аллергические реакции – крапивница, зуд.

Возможно появление отеков.

Способ применения
Принимать за час до еды три раза в день.
Начинать с минимальной дозировки и постепенно увеличивать принимаемую дозу.

Дополнительно
Оперативные вмешательства, травмы, инфекционные заболевания могут потребовать временной отмены препарата и переход на инсулинотерапию.

Необходимо строгое соблюдение диеты с пониженным содержанием «быстрых» углеводов.

Действие препарата имеет дозозависимый эффект – чем выше доза, тем меньше углеводов всасываются.

Возможно сочетание с другими сахаропонижающими препаратами. При этом следует помнить, что акарбоза усиливает действие других сахаропонижающих препаратов.

diabet-life.ru

Пероральные сахаропонижающие средства[править]

Историческая справка[править]

Если к открытию инсулина привели целенаправленные поиски, то производные сульфанилмочевины были обнаружены случайно.

В 1997 г. для клинического применения был разрешен первый представитель еще одной группы пероральных сахаропонижающих средств — мегпитинидов (производных бензойной кислоты). Этот препарат, репаглинид, действует быстро и уменьшает постпрандиальную гипергликемию, если его принимают перед едой. Подобно производным сульфанилмочевины, меглитиниды стимулируют секрецию инсулина.

В начале XIX века в растении Galega officinalis (козлятник лекарственный), которым в средние века лечили сахарный диабет, был обнаружен алкалоид галегин (изоамиленгуанидин). Он снижал уровень глюкозы в крови, но оказался слишком токсичным для клинического применения. В 1920-х гт. сахарный диабет пробовали лечить бигуанидами, но из-за открытия инсулина эти попытки отошли на второй план.

Производные тиазолидиндиона появились в 1997 г. Подобно бигуанидам, эта группа препаратов повышает чувствительность тканей к инсулину. Они связываются с внутриклеточными рецепторами, активируемыми индукторами пероксисом (так называемыми PPAR-рецепторами, особенно с PPARy-рецепторами), что стимулирует захват глюкозы мышцами и снижает продукцию глюкозы. Первый из препаратов этой группы, троглитазон, оказался гепатотоксичным и в 2000 г. в США был запрещен. Два других — розигпитазон и пиоглитазон — токсическим действием на печень не обладают и применяются во всем мире.

Производные сульфанилмочевины[править]

Строение[править]

Производные сульфанилмочевины принято делить на два поколения. Их структура показана в табл.61.6. Все препараты представляют собой замещенные производные арилсульфанилмочевины, различаясь радикалами в пара-положении бензольного кольца и у атома азота в остатке мочевины. К первому поколению относятся толбутамид, ацетогексамид, толазамид и хлорпропамид. Представители второго поколения производных сульфанилмочевины — глибенкламид, Гликлазид (Диабетон МВ) (часто применяется в бодибилдинге), гликлазид и глимепирид — обладают намного более сильным действием, чем препараты первого поколения.

Механизм действия[править]

Производные сульфанилмочевины снижают уровень глюкозы в крови, стимулируя секрецию инсулина β-клетками. Однако при сахарном диабете действие этих препаратов данным эффектом не ограничивается. У больных инсулинонезависимым сахарным диабетом производные сульфанилмочевины поначалу усиливают секрецию инсулина поджелудочной железой и, кроме того, снижают печеночный клиренс инсулина, еще более увеличивая уровень этого гормона в крови. В первые месяцы лечения концентрация инсулина в плазме натощак и секреция инсулина в ответ на прием глюкозы внутрь возрастают. В дальнейшем концентрация инсулина падает до исходной, которая была перед началом лечения, но, несмотря на это, уровень глюкозы в плазме остается пониженным. Почему так происходит, не ясно. Возможно, пониженный уровень глюкозы способствует более сильному действию инсулина на ткани-мишени. Не исключено также, что хроническая гипергликемия сама по себе нарушает секрецию инсулина, оказывая токсическое действие на β-клетки.

При длительном лечении производными сульфанилмочевины их первоначальный стимулирующий эффект на секрецию инсулина пропадает. Полагают, что это обусловлено уменьшением числа рецепторов сульфанилмочевины на β-клетках. Если лечение приостановить, реакция β-клеток на введение препарата восстанавливается. Производные сульфанилмочевины, кроме того, стимулируют секрецию соматостатина и, по-видимому, слегка подавляют секрецию глюкагона (Krall, 1985).

Ген рецептора сульфанилмочевины клонирован. Сам рецептор представляет собой субъединицу АТФ-зависимого калиевого канала. Связывание производных сульфанилмочевины с рецепторами приводит к уменьшению проводимости этих каналов (Aguilar-Bryan et al., 1995; Philipson and Steiner, 1995). Действие препаратов напоминает действие физиологических стимуляторов секреции инсулина (в частности, глюкозы и лейцина), которые тоже снижают проводимость АТФ-зависимых калиевых каналов (Ribalet and Ciani, 1987; Boyd, 1988). Уменьшение выходящего калиевого тока приводит к деполяризации мембраны и входу кальция в клетки через потенциалзависимые кальциевые каналы.

По вопросу о том, обладают ли производные сульфанилмочевины внепанкреатическим действием, существуют разногласия (Beck-Nielsen, 1988). У больных инсулинонезависимым сахарным диабетом, получающих эти препараты, увеличивается плотность рецепторов инсулина на моноцитах, липоцитах и эритроцитах (Olefeky and Reaven, 1976). Производные сульфанилмочевины усиливают эффект инсулина в культуре клеток и стимулируют синтез белков — переносчиков глюкозы (Jacobs et al., 1989). Кроме того, данные препараты подавляют глюконеогенез в печени (Blumenthal, 1977); не понятно, правда, то ли это непосредственный эффект производных сульфанилмочевины, то ли результат повышения чувствительности к инсулину. Попытки объяснить долговременное действие производных сульфанилмочевины повышением чувствительности тканей-мишеней к инсулину остаются малоубедительными, поскольку этот эффект теряется на фоне прямого сахаропонижающего эффекта, обусловленного стимуляцией секреции инсулина. Внепанкреатические эффекты производных сульфанилмочевины действительно имеют место, но в лечении инсулинонезависимого сахарного диабета они играют незначительную роль. Фармакокинетика. Производные сульфанилмочевины обладают сходным спектром действия, но существенно различаются по фармакокинетике (Приложение II). Все препараты хорошо всасываются из ЖКТ, хотя скорость всасывания у них неодинакова. Прием пищи и гипергликемия замедляют всасывание (гипергликемия подавляет моторику желудка и кишечника, тормозя всасывание многих веществ). Принимая во внимание время достижения терапевтической концентрации в крови, препараты с коротким Т1/2 следует назначать за 30 мин до еды. В плазме производные сульфанилмочевины на 90—99% связаны с белками, главным образом с альбумином. Связывание с белками плазмы наименее выражено у хлорпропамида, наиболее — у глибенкламида. Объем распределения большинства препаратов составляет около 0,2 л/кг.

Производные сульфанилмочевины первого поколения значительно различаются по Т1/2 и метаболизму. Т1/2 ацетогексамида короток, но препарат восстанавливается до активного метаболита с Т1/2, составляющим 4—7 ч, как у толбутамида и толазамида. Суточные дозы этих препаратов нередко приходится делить на несколько приемов.

Хлорпропамид имеет длинный Т1/2 (24—48 ч). Производные сульфанилмочевины второго поколения примерно в 100 раз активнее, чем препараты первого поколения (Le-bovitz and Feinglos, 1983). Обладая короткими Т1/2 (3—5 ч), они тем не менее оказывают сахаропонижающее действие на протяжении 12—24 ч. Поэтому многие из них достаточно принимать один раз в сутки. Причина несоответствия между Т1/2 и длительностью эффекта не ясна.

Все производные сульфанилмочевины метаболизируются в печени, и их метаболиты выводятся почками. Хлорпропамид метаболизируется не полностью, примерно 20% его выводится в неизмененном виде. При почечной и печеночной недостаточности производные сульфанилмочевины назначают с осторожностью.

Побочные эффекты[править]

Побочные эффекты производных сульфанилмочевины редки. Они наблюдаются примерно у 4% больных, принимающих препараты первого поколения, и немного реже — у принимающих препараты второго поколения (Paice et al., 1985). Как и следовало ожидать, производные сульфанилмочевины иногда вызывают гипогликемию, в том числе гипогликемическую кому (Femerand Neil, 1988; Seltzer, 1989). Особенно часто от этого страдают пожилые больные с почечной или печеночной недостаточностью, принимающие препараты с большим Т1/2 Чем длиннее Т)/2 препарата, тем выше риск гипогликемии. У пожилых тяжелая гипогликемия иногда проявляется неврологическими нарушениями, напоминающими инсульт, и требует неотложного вмешательства. Многие из этих больных нуждаются во в/в инфузии глюкозы на протяжении 24—48 ч (в связи с длинным Т1/2 принимаемого производного сульфанилмочевины). У каждого пожилого больного с признаками нарушения мозгового кровообращения нужно проверять уровень глюкозы плазмы.

Действие производных сульфанилмочевины, особенно первого поколения, усиливают очень многие лекарственные средства, тормозящие их метаболизм или экскрецию. Некоторые препараты вытесняют производные сульфанилмочевины из соединения с белками плазмы и таким образом увеличивают концентрацию свободных активных веществ в крови (Seltzer, 1989). К ним относятся сульфаниламиды, клофибрат, дикумарол, салицилаты и фенилбутазон. Другие препараты, а также этанол усиливают действие производных сульфанилмочевины, так как сами по себе снижают уровень глюкозы в крови.

Побочные эффекты производных сульфанилмочевины помимо гипогликемии включают тошноту и рвоту, холестатическую желтуху, агранулоцитоз, апластическую и гемолитическую анемию, сыпь и системные аллергические реакции. У 10—15% принимающих эти препараты, особенно хлорпропамид, при употреблении спиртных напитков отмечается антабусная реакция (гл. 18). Производные сульфанилмочевины иногда вызывают гипонатриемию, усиливая действие АДГ на собирательные трубочки (Paice et al., 1985). Этот побочный эффект наблюдается почти у 5% больных; при лечении хлорпропамидом — чаше, чем при использовании других препаратов, при лечении глибенкламидом и глипизидом — реже. Данное свойство производных сульфанилмочевины позволяет применять их для лечения легких форм несахарного диабета.

Долгие споры идут о том, увеличивают ли производные сульфанилмочевины смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Увеличение смертности впервые было продемонстрировано в крупном кооперированном испытании «Университетская программа изучения сахарного диабета» (University Group Diabetes Program — UGDP), где сравнивали влияние диетотерапии, пероральных сахаропонижающих средств (толбутамида и фенформина) и инсулинотерапии на риск сердечно-сосудистых осложнений инсулинонезависимого сахарного диабета. За восьмилетний период наблюдения смертность от сердечно-сосудистых заболеваний среди принимающихтолбутамид оказалась в 2 раза выше, чем у получающих плацебо или инсулинотерапию (Meinert et al., 1970). В течение 10 лет шли споры, принимать ли этот результат во внимание, поскольку он был получен неожиданно, исследование не планировалось специально для проверки данного вопроса, а увеличение смертности отмечалось не во всех клиниках — участницах исследования, а только в трех из них. Более позднее проспективное исследование «Сахарный диабет в Великобритании (UK Prospective Diabetes Study Group, 1998a) продемонстрировало, что на протяжении 14лет лечения производными сульфанилмочевины как первого, так и второго поколения смертность от сердечно-сосудистых заболеваний не повышается.

Применение[править]

Производные сульфанилмочевины используют для нормализации уровня глюкозы в крови у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом, которым не помогает диетотерапия. Однако отменять диетотерапию при назначении этих препаратов нельзя, поскольку она увеличивает эффективность медикаментозного лечения. Некоторые врачи по-прежнему предпочитают инсулинотерапию пероральным сахаропонижающим средствам. Производные сульфанилмочевины лучше всего помогают тем больным инсулинонезависимым сахарным диабетом, которым для устранения гипергликемии требуются низкие дозы инсулина (менее 40 ед/сут), а также больным с ожирением и больным старше 40 лет. Противопоказаниями для назначения этих препаратов служат инсулинозависимый сахарный диабет, беременность, лактация, выраженная почечная и печеночная недостаточность.

При правильном отборе больных производные сульфанилмочевины оказывают первоначальный эффект в 50—80% случаев (Krall, 1985). Все препараты равноэффективны. Уровень глюкозы в плазме у многих больных не возвращается к норме, но снижается настолько, что симптомы гипергликемии пропадают. С учетом того что хронические осложнения сахарного диабета обусловлены главным образом гипергликемией, целью лечения должна быть нормализация уровня глюкозы в плазме как натощак, так и после приема пищи. Примерно у 5—10% больных через год лечение перестает быть эффективным, о чем свидетельствует неприемлемо высокий уровень глюкозы в плазме. Это происходит в результате изменения метаболизма препарата, прогрессирующей дисфункции β-клеток или нарушения диеты. Еще одна причина — пропущенный диагноз латентного аутоиммунного диабета взрослых (медленнопрогрессирующего инсулинозависимого сахарного диабета). Назначение дополнительного перорального сахаропонижающего средства может исправить ситуацию, но подавляющему большинству таких больных рано или поздно все равно требуется инсулин.

Начальная суточная доза толбутамида составляет 500 мг, максимальная суточная доза — 3000 мг. Для ацетогексамида эти дозы составляют соответственно 250 и 1500 мг. Толазамид и хлорпропамид обычно назначают в суточной дозе 100—250 мг; максимальная суточная доза толазамида — 1000 мг, хлорпропами-да — 750 мг. Толбутамид, ацетогексамид и толазамид часто назначают в 2 приема, за 30 мин перед завтраком и ужином. Начальная суточная доза глибенкламида составляет 2,5—5 мг, максимальная суточная доза — 20 мг. Лечение глипизидом обычно начинают с приема 5 мг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза этого препарата составляет 40 мг; суточные дозы свыше 15 мг назначают в 2 приема. Начальная суточная доза гликлазида — 40—80 мг, максимальная — 320 мг*. Лечение глимепиридом начинают с приема 0,5 мг 1 раз в сутки; максимальная суточная доза этого препарата — 8 мг. Лечение производными сульфанилмочевины корректируют по лабораторным показателям, что нужно делать довольно часто.

При обоих типах сахарного диабета испытывалось комбинированное лечение инсулином и производными сульфанилмочевины. При инсулинозависимом сахарном диабете добавление производных сульфанилмочевины к инсулинотерапии не помогало поддерживать уровень глюкозы в плазме в нормальных пределах. При инсулинонезависимом сахарном диабете получены более интересные, но одновременно более противоречивые результаты. В одних исследованиях комбинированное лечение не обладало никакими преимуществами, в других оно значительно облегчало компенсацию сахарного диабета. Залогом успеха комбинированного лечения служат остаточная секреция инсулина β-клетками и малая длительность заболевания.

Репаглинид[править]

Представитель меглитинидов репаглинид — пероральное сахаропонижающее средство, стимулятор секреции инсулина. Репаглинид — производное бензойной кислоты, по структуре (см. ниже) совсем не похожее на производные сульфанилмочевины.

Тем не менее репаглинид, подобно производным сульфанилмочевины, стимулирует секрецию инсулина за счет закрывания АТФ-зависимых калиевых каналов в мембране β-клеток. Препарат быстро всасывается в ЖКТ, максимальная сывороточная концентрация достигается в течение часа. Т1/2 репаглинида составляет примерно 1 ч. Фармакокинетика препарата позволяет принимать его перед каждым приемом пиши, в отличие от производных сульфанилмочевины, которые принимают 1—2 раза в сутки. Метаболизируется репаглинид главным образом в печени; метаболиты сахаропонижающим действием не обладают. Бальным с печеночной недостаточностью препарат назначают с осторожностью. Кроме того, осторожности требует наращивание доз при почечной недостаточности, так как около 10% препарата метаболизируется в почках. Как и у производных сульфанилмочевины, основной побочный эффект репаглинида — гипогликемия.

Натеглинид[править]

Еще одно пероральное сахаропонижающее средство, стимулятор секреции инсулина, — натеглинид — является производным D-фенилаланина. Подобно репаглиниду и производным сульфанилмочевины, он блокирует АТФ-зависимые калиевые каналы в мембране β-клеток. Натеглинид оказывает более быстрый, но менее стойкий эффект на секрецию инсулина, чем другие пероральные сахаропонижающие средства (Kalbag et al., 2001). Препарат применяют в основном для того, чтобы подавить постпрандиальную гипергликемию у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом. Недавно его применение с этой целью было одобрено ФДА. Для достижения максимального эффекта натеглинид нужно принимать за 1—10 мин до еды в дозе 120 мг. Препарат метаболизируется преимущественно в печени, поэтому при печеночной недостаточности его назначают с осторожностью. Примерно 16% натеглинида в неизмененном виде выводится почками, и при почечной недостаточности его доза должна быть уменьшена. Первые клинические испытания показали, что натеглинид вызывает гипогликемию реже, чем другие пероральные сахаропонижающие средства (Horton et al., 2001).

Бигуаниды[править]

Метформин и фенформин появились в 1957 г., буформин — в 1958 г. Последний использовался мало, но два первых получили широкое распространение. В 1970-х гг. фенформин во многих странах был изъят из продажи, поскольку часто вызывал лактацидоз. При лечении метформином это осложнение наблюдалось редко, и его продолжали широко применять в Европе и в Канаде. В 1995 г. препарат был разрешен к использованию в США. В качестве монотерапии и в комбинации с производными сульфанилмочевины метформин облегчает поддержание нормогликемии и улучшает липидный профиль у тех больных, у которых неэффективны диетотерапия или монотерапия производными сульфанилмочевины (DeFronzo etal., 1995).

Основная часть метформина всасывается в тонкой кишке. Препарат стабилен, не связывается с белками плазмы и выводится в неизмененном виде с мочой. Его Т1/2 составляет около 2 ч. Максимальная суточная доза метформина в США — 2,5 г; его принимают 3 раза в сутки во время еды.

Метформин устраняет гипергликемию, но не вызывает гипогликемию (Bailey, 1992). Даже в больших дозах он не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой, поэтому гипогликемия и не возникает. Препарат не обладает сколько-нибудь значительным действием на секрецию глюкагона. кортизола, СТГ и соматостатина.

Он уменьшает уровень глюкозы в крови, снижая продукцию глюкозы печенью и усиливая действие инсулина на мышечную и жировую ткани. Относительно механизма, посредством которого метформин снижает продукцию глюкозы печенью, идут споры, однако большинство данных указывает на то, что препарат тормозит глюконеогенез (Stumvoll etal., 1995). Крометого. метформин снижает уровень глюкозы в плазме за счет подавления ее всасывания в ЖКТ, но этот его эффект, по-видимому, не имеет особого клинического значения.

Больным с почечной недостаточностью метформин противопоказан. Кроме того, его нельзя применять при болезнях печени, наличии в анамнезе лактацилоза любой этиологии, требующей медикаментозного лечения сердечной недостаточности и легочных заболеваниях, сопровождающихся хронической гипоксией. После исследований с в/в введением рентгеноконтрастных средств метформин следует отменить на 48 ч. Лечение возобновляют, только убедившись, что функция почек вернулась к норме. Все перечисленные выше состояния предрасполагают к избыточной продукции молочной кислоты и, следовательно, к развитию лактацилоза, который может угрожать жизни. Распространенность лактацидоза при лечении метформином составляет менее 0,1 на 1000 больных в год; риск смертельных исходов сшс ниже.

Остальные побочные эффекты метформина наблюдаются почти у 20% бальных и включают понос, неприятные ощущения в животе, тошноту, металлический привкус во рту, потерю аппетита. Их обычно удается свести к минимуму, наращивая дозу препарата постепенно и принимая его во время еды. При длительном лечении метформином часто нарушается всасывание в ЖКТ витамина В12 и фолиевой кислоты. Всасывание витамина В12 нормализуют пищевые добавки, содержащие кальций (Bauman et al., 2000).

Важно помнить, что лечение метформином должно быть прекращено, если уровень лактата в плазме превышает 3 ммоль/л. Препарат отменяют также при снижении функции почек или печени. Больным, которые лечатся длительным голоданием или придерживаются сверхнизкокалорийных диет, тоже лучше воздержаться от приема метформина. Инфаркт миокарда и сепсис требуют немедленной отмены препарата. Максимальная суточная доза метформина составляет 2,5 г; его принимают 2—3 раза в сутки. При лечении метформином уровень гликозилированного гемоглобина А)с уменьшается примерно на 2%, то есть на столько же, на сколько его снижают производные сульфанилмочевины. Препарат не вызывает прибавку в весе и способен уменьшить содержание триглицеридов в плазме на 15—20%. Общепризнано, что снижение уровня гликозилированного гемоглобина А1с, каким бы путем оно ни было достигнуто (инсулинотерапией или пероральными сахаропонижающими средствами), сопряжено с уменьшением риска микроангиопатических осложнений сахарного диабета. В то же время метформин — единственный препарат, который снижает риск макроангиопатических осложнений при инсулинонезависимом сахарном диабете (UK Prospective Diabetes Study Group, 1998b). Метформин можно комбинировать с производными сульфанилмочевины, производными тиазолидиндиона и инсулинотерапией. В продаже имеется комбинированный препарат глибенкла-мид/метформин.

Производные тиазолидиндиона[править]

В клинической практике применялись три препарата этой группы — троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон. Троглитаэон появился первым из трех, но в настоящее время изъят из продажи в связи с сильной гепатотоксичностью. Структурные формулы розиглитазона и пиоглитазона следующие:

Производные тиазолидиндиона избирательно связываются с внутриклеточными PPARy-рецеггторами (рецепторами, активируемыми индукторами пероксисом). В результате происходит активация чувствительных к инсулину генов, участвующих в регуляции углеводного и липидного обмена. Для того чтобы производные тиазолидиндиона оказали свой эффект, необходимо присутствие инсулина. Основное фармакологическое действие этих препаратов — уменьшение инсулинорезистентности периферических тканей, однако сообщалось и о снижении продукции глюкозы в печени. Производные тиазолидиндиона усиливают транспорт глюкозы в мышечные волокна и липоциты, стимулируя синтез некоторых белков — переносчиков глюкозы и их перемещение к клеточной мембране. Кроме того, эти препараты активируют гены, участвующие в регуляции метаболизма свободных жирных кислот в периферических тканях. Не исключено, что именно за счет этого эффекта производные тиазолидиндионов и снижают инсулинорезистентность.

На данный вопрос должны ответить ведущиеся сейчас исследования.

Розиглитазон и пиоглитазон принимают один раз в сутки. Оба препарата всасываются в течение 2 ч, однако максимальный терапевтический эффект достигается только спустя 6—12 нед после начала лечения. Производные тиазолидиндионов метаболизируются в печени, и их можно принимать при почечной недостаточности. Однако они противопоказаны при тяжелом поражении печени или значительном подъеме активности аминотрансфераз.

При лечении производными тиазолидиндиона внимательно наблюдают за функцией печени. Остальные побочные эффекты этих препаратов включают анемию, прибавку в весе, отеки и гиперволемию. Производные тиазолидиндиона обычно не назначают при сердечной недостаточности HI—IV функционального класса (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).

При инсулинонезависимом сахарном диабете лечение розиглитазоном и пиоглитазоном способно снизить уровень гликозилированного гемоглобина А1с на 1—1,5%. Эти препараты можно комбинировать с инсулином и другими пероральными сахаропонижающими средствами. Производные тиазолидиндиона уменьшают уровень триглицеридов (на 10—20%), но увеличивают уровень холестерина ЛПВП (на 19%) и холестерина ЛПНП (на 12%). Сообщалось, что эти препараты уменьшают долю мелких плотных ЛПНП и увеличивают долю крупных, менее атерогенных.

Оба препарата метаболизируются в печени с участием изоферментов цитохрома Р450: в случае розиглитазона это изофермент IIC8, в случае пиоглитазона — изоферменты IIIA4 и IIC8. Поэтому на сывороточную концентрацию этих препаратов могут повлиять другие лекарственные средства, которые метаболизируются теми же изоферментами. На сегодняшний день клинически значимых лекарственных взаимодействий для производных тиазолидиндиона не описано, но такие взаимодействия могут быть выявлены в идущих сейчас клинических испытаниях.

Ингибиторы а-глюкозидаз[править]

Эти препараты подавляют переваривание крахмала, декстринов и дисахаридов в ЖКТ, ингибируя а-глюкозидазы щеточной каемки. Вследствие замедленного всасывания углеводов исчезает резкий подъем уровня глюкозы в крови после еды — как у здоровых людей,так и у больных сахарным диабетом.

Акарбоза (олигосахарид бактериального происхождения) и миглитол (производное дезоксинойиримицина) являются конкурентными ингибиторами a-D-глюкози-дазы и сахаразы-изомальтазы и слегка понижают активность панкреатической амилазы. Оба препарата подавляют постпрандиальную гипергликемию у бальных всеми формами сахарного диабета. При декомпенсирован-ном инсулинонезависимом сахарном диабете ингибиторы a-глюкозидаз значительно снижают уровень гликозилированного гемоглобина А1с, однако у больных с легкой или умеренной гипергликемией их эффективность (оцениваемая по уровню гликозилированного гемоглобина A1c) составляет всего 30—50% эффективности других пероральных сахаропонижающих средств. Ингибиторы а-глюкозидаз не стимулируют секрецию инсулина и, следовательно, не вызывают гипогликемию. В качестве монотерапии эти препараты применяют у пожилых больных, а также у больных, страдающих преимущественно постпрандиальной гипергликемией. В остальных случаях ингибиторы а-глюкозидаз назначают в комбинации с другими пероральными сахаропонижающими средствами или с инсулинотерапией. Препараты принимают непосредственно перед едой. Всасываются они плохо.

Лечение ингибиторами а-глюкозидаз приводит к нарушениям всасывания. Этот эффект, а также другие побочные эффекты — метеоризм, понос, вздутие живота — зависят от дозы препарата. Их можно свести к минимуму, наращивая дозу постепенно (начинают с разовой дозы 25 мг перед едой в течение 4—8 нед, затем с интервалами в 4—8 нед эту дозу постепенно увеличивают до 75 мг). Препараты принимают перед каждым основным приемом пищи; легкие закуски предваряют приемом меньших доз ингибитора а-глюкозидаз. Акарбоза наиболее эффективна, если больной соблюдает диету с высоким содержанием крахмала и клетчатки и низким содержанием глюкозы и сахарозы (Bressler and Johnson, 1992). Когда у больного, получающего комбинированное лечение ингибитором а-глюкозидаз и инсулином или стимулятором секреции инсулина, развивается гипогликемия, ее лучше всего купировать глюкозой, а не крахмалом, са-карозой или мальтозой.

sportwiki.to

	1. Инсулинотерапия 2. Таблетированные сахаропонижающие препараты Для достижения положительного терапевтического эффекта при сахарном диабете необходимо добиться компенсации дефицита инсулина в организме, провести коррекцию гормонально-метаболических нарушений, а также провести профилактику и лечение уже имеющихся поздних осложнений сахарного диабета. Для достижения данных эффектов необходимо соблюдать следующие принципы терапии: диету, индивидуально подобранную физическую нагрузку, использование препаратов, понижающих уровень глюкозы в крови, а также обучение больных. Диета при сахарном диабете I и II типов имеет различия. При сахарном диабете II типа целью диетотерапии является снижение массы тела. При сахарном диабете I типа диета является вынужденным ограничением количества и качества принимаемой пищи, что связано с невозможностью в точности имитировать физиологическую секрецию инсулина. Диета в данном случае необходима для поддержания оптимального уровня компенсации обменных процессов. При сахарном диабете I типа необходимо обучить больного самостоятельному подсчету дозы экзогенно вводимого инсулина в зависимости от принимаемой им пищи. Если масса тела больного находится в пределах нормы, то энергетическая ценность принимаемой пищи должна соответствовать потребности в энергии – изокалорийная диета. Если у больного имеется избыток массы тела, то диета должна быть гипокалорийной. В период декомпенсации обменных процессов довольно часто происходит выраженное снижение массы тела. В таких случаях требуется назначение гиперкалорийной диеты. Данная диета включает в себя увеличение количества углеводов до 50–60 % от ее общей энергетической ценности. Углеводы обладают следующими эффектами: снижают резистентность жировой ткани к действию инсулина, повышают скорость утилизации глюкозы клетками. Для снижения атерогенности диеты количество жиров снижается до 20–30 %. Количество белков снижено до 10–15 %, что приводит к замедлению скорости развития микроангиопатии. Углеводы, которые подвергаются легкому усвоению, строго ограничены. Такими углеводами являются сахароза и глюкоза. Для постепенного повышения уровня глюкозы в крови в диете должны преобладать углеводы, содержащие длинную углеродную цепь. Довольно часто используются сахарозаменители. Они подразделяются на две группы: естественные (калорийные) и искусственные (некалорийные). Первая группа включает в себя фруктозу, ксилит, сорбит. Употребление фруктозы приводит к повышению уровня гликемии в 3 раза меньшему, чем при употреблении такого же количества глюкозы. Ксилит и сорбит никаким образом не влияют на уровень гликемии. Ко второй группе сахарозаменителей относятся сахарин, ацесульфам, цикламат, L-аспартам, сукралоза. В случае наличия фенилкетонурии у больного сахарным диабетом применение L-аспартама противопоказано. При наличии почечной недостаточности ограничивается прием цикламата. В случае сердечной недостаточности ограничивается прием ацесульфама. Пищевые волокна, входящие в состав овощей, фруктов и зерновых, обладают гипогликемизирующим действием за счет того, что ускоряют продвижение пищи по кишечнику. Также при употреблении в пищу данных продуктов снижается абсорбция холестерина и жирных кислот. Количество пищевых волокон должно составлять не менее 40 г в сутки. При соблюдении диеты лицами, страдающими сахарным диабетом II типа, происходит снижение массы тела, что приводит к компенсации обменных процессов в результате восстановления чувствительности клеточных рецепторов к инсулину. Если у больного имеется сахарный диабет II б типа, диета должна быть гипокалорийной с постепенным снижением энергетической ценности пищи. Обычно калорийность уменьшается на 500 ккал/сут, что приводит к снижению массы тела на 1–2 кг в месяц. Если сахарный диабет II типа сочетается с ожирением, то калорийность пищи снижается на 15–17 ккал/кг массы тела. Если больной страдает сахарным диабетом I типа, то необходимо произвести расчет количества хлебных единиц. Проведение данных расчетов необходимо для определения дозы препаратов инсулина, введение которых производится перед каждым приемом пищи. Одна хлебная единица соответствует по энергетической ценности 10–12 г углеводов. Для подсчета хлебных единиц составлены специальные таблицы. Хлебные единицы не отражают энергетическую ценность пищи в полной мере, так как при их подсчете не учитывается количество белков и жиров. Инсулин является гормоном поджелудочной железы, выполняющим регуляторную функцию. Клетки поджелудочной железы вырабатывают проинсулин, являющийся неактивным. В результате действия ферментов от проинсулина отщепляется С-пептид. В результате образуется активный инсулин. Он поступает в кровоток и по системе портальной вены попадает в печень. В печени половина поступившего инсулина связывается с рецепторами. Остальная часть гормона поступает в общий кровоток, а затем – в мышцы и жировую клетчатку. Основная доля гормона, около 80 %, метаболизируется в печени и почках. Остальная часть метаболизируется в мышечной и жировой ткани. Секреция инсулина поджелудочной железой делится на базальную и пищевую. Базальная секреция гормона составляет примерно 1 ЕД/ч, что обеспечивает оптимальное содержание глюкозы в крови в перерывах между приемами пищи. Пищевая секреция инсулина происходит после приема пищи, в результате которого уровень глюкозы в крови повышается. Количество вырабатываемого инсулина составляет примерно 1–1,5 ЕД на 10–15 г углеводов. В течение суток также происходит колебание секреции инсулина. Наибольшее его количество вырабатывается в ранние утренние часы, наименьшее в вечернее время. Для лечения сахарного диабета наилучшим препаратом является человеческий инсулин, получаемый полусинтетическим или биосинтетическим методом. Полусинтетический метод заключается в замене аланина на треонин в свином инсулине. Биосинтетический метод заключается в том, что в геном кишечной бактерии или дрожжевой культуры встраивают участок генома человека, который отвечает за образование инсулина. В результате данной манипуляции микроорганизмы начинают синтезировать человеческий инсулин. Препараты инсулина делятся на препараты короткого и пролонгированного действия. Препараты короткого действия подвергаются быстрому всасыванию, что обеспечивает большую концентрацию инсулина в крови. Инсулины короткого действия имеют несколько путей введения: подкожный, внутримышечный, внутривенный. Инсулины пролонгированного действия подразделяются на две группы: среднего действия и длительного действия. Препараты средней длительности действия медленно всасываются, что обеспечивает начало их действия примерно через 1–1,5 ч после введения. Препараты длительного действия состоят из крупных кристаллов, что обеспечивает еще более медленное всасывание. Препараты этой группы начинают действовать через 4–5 ч после введения. Длительность их действия составляет 28–36 ч. Максимум действия достигается спустя 8 – 14 ч после введения. Несмотря на столь продолжительное действие препаратов данной группы, одной инъекции в сутки обычно не хватает. Это объясняется невозможностью обеспечения данными препаратами достаточного базального инсулина в крови в течение суток. Существует ряд показаний для назначения инсулинотерапии. К ним относятся сахарный диабет I типа, панкреатэктомия, невозможность достижения компенсации обменных процессов диетой при сахарном диабете во время беременности, а также ряд состояний, возникающих в процессе течения сахарного диабета II типа. К таким состояниям относятся гиперосмолярная или лак-татацидотическая кома, прекоматозное состояние, снижение массы тела прогрессирующего характера, состояние кетоацидоза, снижение содержания С-пептида в крови менее 0,2 нмоль/л при проведении пробы с глюкагоном, содержание глюкозы в крови натощак более 15 ммоль/л, невозможность достижения компенсации обменных процессов на фоне назначения таблетированных сахароснижающих препаратов в максимальной суточной дозе, появление и быстрое прогрессирование поздних осложнений сахарного диабета, различные хирургические вмешательства. Терапия при помощи препаратов инсулина является наиболее приближенной к физиологической секреции инсулина в течение суток. Существует несколько принципов инсулинотерапии. Первый принцип состоит в том, что базальная секреция инсулина в течение суток обеспечивается двукратным введением препаратов инсулина утром и вечером. Суммарная доза этих двух введений инсулина не должна превышать половины всей суточной дозы препарата. Второй принцип инсулинотерапии говорит о том, что замена пищевой секреции инсулина происходит за счет введения перед каждым приемом пищи препаратов короткого действия. Дозировка препаратов рассчитывается из предполагаемого количества углеводов, которое больной планирует принять. Кроме этого, учитывается имеющийся уровень содержания глюкозы в крови перед приемом пищи. Данный уровень гликемии определяется больным самостоятельно при помощи индивидуального глюкометра. Такая инсулинотерапия, включающая в себя прием препаратов как пролонгированного, так и короткого действия, получила название базисно-болюсной. Так как больной должен рассчитывать количество вводимого каждый раз инсулина, учитывая при этом имеющийся уровень гликемии и количество хлебных единиц, которое он предполагает принять в данный момент, третье положение говорит о необходимости обучения пациента. Также надо проводить строгий врачебный контроль качества инсулинотерапии. Различают традиционную и интенсивную инсулинотерапию. При проведении традиционной инсулинотерапии больной оказывается как бы зависим от приема пищи. В том случае, если прием пищи не произойдет, у пациента может развиться состояние гипогликемии. Интенсивная инсулинотерапия имеет как свои преимущества, так и свои недостатки. Преимуществами интенсивной инсулинотерапии являются более эффективная компенсация обменных процессов и уровня гликемии; самостоятельный подсчет дозировки препарата больным с учетом при этом имеющегося уровня гликемии; изменение больным на свое усмотрение распорядка дня, качества и количества продуктов, которые он хотел бы употребить в пищу, также самостоятельная дозировка физической нагрузки; достижение интенсивной инсулинотерапией наиболее эффективной профилактики поздних осложнений сахарного диабета, риск которых снижается примерно на 50–80 %. Недостатки интенсивной инсулинотерапии включают в себя следующее: больной должен несколько раз в течение дня проводить контроль уровня глюкозы в крови, иногда до 5–6 раз в сутки; имеется необходимость проведения обучения пациентов, что требует определенных затрат со стороны медицинского персонала и со стороны самого больного; состояния легкой гипогликемии развиваются даже при точно проводимой интенсивной инсулинотерапии. Больные сахарным диабетом II типа в большинстве случаев не нуждаются в назначении препаратов инсулина. Все же в некоторых случаях пациенту необходимо принимать эндогенный инсулин. Такие больные делятся на две группы. Первая группа включает в себя больных молодого возраста (28–40 лет), у которых отсутствует ожирение. У таких больных компенсация обменных процессов при сахарном диабете длительное время достигалась назначением таблетированных сахаропонижающих препаратов. Вторая группа включает пациентов, страдающих сахарным диабетом II типа, которые в течение длительного времени применяли для лечения препараты сульфанилмочевины, на фоне чего у них развилась резистентность к этой группе лекарственных веществ. В данном случае развившаяся резистентность является вторичной. Резистентность развивается примерно у 11 % больных сахарным диабетом II типа спустя 3 года после назначения препаратов сульфанилмочевины. Причиной развития резистентности может быть развитие полного дефицита инсулина в организме при прогрессировании заболевания или прогрессирование уже имеющейся в организме резистентности к инсулину на фоне хронического нарушения диеты и приема максимально возможных доз препарата. Назначение таким пациентам препаратов инсулина представляет довольно большие трудности, что связано с наличием инсулинорезистентности тканей организма. Прежде чем назначить эндогенный инсулин, необходимо полностью исчерпать возможности терапии при помощи диеты и таблетированных сахаропонижающих препаратов. Выделяют несколько тактик терапии инсулином. Иногда терапия инсулином является временной и может продолжаться от нескольких недель до нескольких месяцев. Такая тактика используется при отсутствии истинного дефицита инсулина. При такой терапии возможно восстановление чувствительности клеток, продуцирующих инсулин, а также тканей организма к препаратам сульфанилмочевины. Отмена введения экзогенного инсулина должна происходить постепенно. В промежуточный период возможно лечение в сочетании с таблетированными сахаропонижающими препаратами. Другая тактика лечения заключается в назначении инсулина в комбинации с таблетированными сахаропонижающими препаратами с самого начала терапии. В данном случае используется инсулин средней продолжительности действия. Его инъекции осуществляются на ночь; таким образом, начало действия препарата приходится на ранние утренние часы. В течение дня применяются препараты сульфанилмочевины для достижения нормального уровня содержания глюкозы в крови. Первоначально доза препарата является небольшой, что необходимо для профилактики состояния гипогликемии. Доза инсулина при первых введениях составляет не более 6–8 ЕД каждые 2–3 дня дозировка увеличивается на 2 ЕД. Увеличение дозировки происходит до тех пор, пока уровень гликемии натощак в ранние утренние часы не снизится до 6–6,8 ммоль/л. Если комбинированная терапия оказывается неэффективной или появляются признаки декомпенсации обменных процессов, то необходимо перевести пациента на инсулинотерапию. Дозировка инсулина производится при учете следующих данных: содержание глюкозы в крови, время суток, количество хлебных единиц, которое больной предполагает употребить, а также интенсивность физической нагрузки до и после принятия пищи. Временной промежуток между введением инсулина и приемом пищи подбирается индивидуально. В большинстве случаев данный интервал составляет от 15 до 30 мин. Одной из целей терапии инсулином является нормализация уровня гликемии натощак. Вечерняя доза инсулина вводится примерно в 22–23 ч, так как его действие наступает через 8–9 ч. При расчете вечерней дозы инсулина необходимо учитывать возможность развития состояния гипогликемии в утренние часы. Иногда при обнаружении повышенного уровня гликемии в утренние часы больные начинают увеличивать количество вводимого вечером инсулина, что приводит к еще большему увеличению уровня гликемии утром натощак. Повышение содержания глюкозы в крови утром объясняется следующими процессами. При введении большого количества инсулина вечером примерно к 2–3 ч ночи развивается состояние гипогликемии. Это может проявляться расстройствами сна с появлением кошмарных сновидений, могут отмечаться какие-либо действия больного, которые являются бессознательными, в утреннее время пациенты отмечают появление головной боли и состояние разбитости. Развитие состояния гипогликемии в ночное время вызывает компенсаторный выброс в кровоток глюкагона, который является гормоном с противоположным инсулину действием. Это и приводит к развитию гипергликемии в утреннее время и носит название феномена Сомоджи. Ближе к утру действие инсулина снижается и может прекратиться вовсе, что также вызывает повышение уровня глюкозы в крови. Данный феномен носит название феномена «утренней зари». В этом случае необходимо исключить феномен Сомоджи, для чего надо провести контроль гликемии примерно в 3 ч ночи. После исключения феномена Сомоджи необходимо перенести вечернее введение инсулина на более позднее время, а затем проводить постепенное увеличение дозы под постоянным контролем уровня гликемии в 3 ч ночи. После того как больной достигнет нормализации уровня гликемии в утреннее время, приступают к контролю за количеством глюкозы в крови после приема пищи, что необходимо для оценки адекватности вводимой дозы инсулина перед завтраком. Содержание глюкозы в крови определяется спустя 1–1,5 ч после приема пищи. Прием 1 хлебной единицы вызывает увеличение уровня гликемии на 1,6–2,2 ммоль/л. Снижение уровня глюкозы на такое же значение происходит при введении 1 ЕД инсулина. Это говорит о том, что количество единиц вводимого перед приемом пищи инсулина равно количеству хлебных единиц, которые больной планирует употребить. В случае наличия гипергликемии перед приемом пищи дозу инсулина необходимо увеличить. Если имеется состояние гипогликемии, доза инсулина уменьшается. В случае проведения традиционной инсулинотерапии подсчет хлебных единиц практически не имеет значения. Для постоянного самоконтроля уровня гликемии больные должны иметь индивидуальный глюкометр. В случае содержания глюкозы более 13 ммоль/л и присутствия глюкозы в моче необходимо провести анализ на наличие ацетонурии. Для определения качества компенсации обменных процессов при сахарном диабете определяют уровень гликированого гемоглобина в крови. Глюкоза поступает в эритроциты независимо от инсулина, таким образом, степень гликозилирования гемоглобина прямо пропорциональна количеству глюкозы в течение 110 дней существования эритроцитов, если гипергликемия является постоянной, то гликозилированию подвергается около 20 % гемоглобина. Кроме гемоглобина гликозилированию подвергаются многие другие белки. Данный факт имеет большое значение в патогенезе поздних осложнений сахарного диабета. Содержание гликозилированного гемоглобина исследуется каждые 3 месяца. Несмотря на то что в период ремиссии сахарного диабета секреция инсулина сохраняется в небольшом объеме, терапия инсулином продолжается. В данный период возможно отказаться от введения инсулина средней продолжительности действия, так как остаточная секреция инсулина по своим значениям сходна с базальной. В данном случае вводится только инсулин короткого действия перед каждым приемом пищи. Его дозировка рассчитывается из предполагаемого количества хлебных единиц. Больные используют подкожное введение инсулина. Внутримышечное и внутривенное введение используется в неотложных ситуациях. Начало эффекта после введения инсулина короткого действия зависит от места инъекции. Наиболее быстрое действие отмечается при введении под кожу живота. Эффект наблюдается спустя 15–30 мин, достигая своего максимума через 45–60 мин. Наиболее медленное действие наблюдается при введении под кожу бедра. Начало эффекта отмечается спустя 1–1,5 ч, при этом всасывается только 75 % от всего введенного инсулина. Промежуточное положение занимают инъекции в область плеча. Рекомендуется вводить инсулин короткого действия под кожу живота, а под кожу плеча или бедра – инсулин средней продолжительности действия. Скорость всасывания инсулина увеличивается при разогревании места введения. Место инъекции препарата должно постоянно меняться. Расстояния между инъекциями должны быть не менее 12 см. В настоящее время широко распространено введение инсулина при помощи шприц-ручек. Инсулинотерапия сопровождается рядом осложнений. Наиболее часто встречается состояние гипогликемии и гипогликемической комы. Последняя является наиболее опасным осложнением инсулинотерапии. Кроме этого, могут отмечаться аллергические реакции, которые могут быть как местным, и так и общими. Местные аллергические реакции заметны при осмотре и располагаются в месте инъекции. Могут проявляться зудом, гиперемией или уплотнением. Общие аллергические реакции проявляются крапивницей, отеком Квинке или анафилактическим шоком, последние встречаются крайне редко. Данные препараты применяются для лечения сахарного диабета II типа. Для их применения имеются и противопоказания, такие как острые осложнения сахарного диабета, тяжелое поражение печени и почек с нарушением их функции, беременность, роды, лактация, болезни крови, острые воспалительные заболевания, сосудистые осложнения сахарного диабета в органической стадии, хирургические вмешательства, снижение массы тела прогрессирующего характера. Таблетированные сахаропонижающие препараты делятся на основе их воздействия на звенья патогенеза сахарного диабета. Такими звеньями являются нарушение секреции инсулина, инсулинорезистентность тканей, повышение продукции глюкозы в печени, глюкозотоксичность. Исходя из этого выделяют 3 группы препаратов: 1) препараты, усиливающие секрецию инсулина. Они стимулируют синтез и выделение инсулина ?-клетками поджелудочной железы. К таким препаратам относятся препараты сульфанилмочевины и несульфанилмочевинны (глиниды); 2) препараты, снижающие резистентность тканей к инсулину. Они понижают образование глюкозы в печени, а также усиливают утилизацию глюкозы тканями. К данной группе относятся бигуаниды и трисуазолиндионы; 3) препараты, подавляющие всасывание углеводов в желудочно-кишечном тракте. В эту группу входят ингибиторы ?-глюкозидазы. Препараты сульфанилмочевины. К ним относятся глибенкламид, гликлазид, глимеперид, глипизид, гликвидон. Препараты этой группы воздействуют на ?-клетки поджелудочной железы. На мембране этих клеток имеются специфические рецепторы, с которыми связываются препараты сульфанилмочевины, чем вызывается закрытие калиевых каналов. Одновременно происходит деполяризация клеточной мембраны, что вызывает открытие кальциевых каналов. Кальций начинает поступать внутрь клетки, что вызывает ее дегрануляцию и выброс инсулина в кровоток. В отсутствие патологии секреция инсулина происходит двухфазно. При адекватной терапии препаратами сульфоанилмочевины чувствительность b-клеток к повышению уровня глюкозы увеличивается. При этом выработка инсулина будет приближаться к физиологической. В случае назначения чрезмерно больших доз препаратов при отсутствии показаний, а также хронические нарушения диеты приводят к постоянной гиперстимуляции ?-клеток, что, в свою очередь, вызывает увеличение резистентности тканей к инсулину, развитию гиперинсулинемии и гипергликемии. Гипергликемия может стать постоянной. Происходящая при этом постоянная гиперстимуляция ?-клеток при приеме больших доз препаратов сульфанилмочевины вызывает истощение этих клеток, что приводит к жизненной необходимости инъекций инсулина. Назначение препаратов сульфанилмочевины является необходимым при наличии у больного сахарного диабета II типа в сочетании с нормальной массой тела, присутствием больших значений гликемии натощак, а также уменьшением количества С-пептида в крови. Если у пациента отмечают появление ацетонурии, прогрессирующее снижение массы тела, минимальное количество С-пептида в крови и отсутствие его повышения после приема пищи или после проведения теста с глюкагоном, считается, что ?-клетки истощены. В данном случае прибегают к назначению инсулинотерапии. Снижение массы тела на фоне приема препаратов сульфанилмочевины может приводить к увеличению чувствительности тканей организма к инсулину и развитию состояния гипогликемии. Препараты сульфанилмочевины делятся на препараты первой и второй генераций. Препараты первой генерации в данное время практически не используются. Применяются в основном препараты второй генерации, которые вызывают меньше побочных эффектов. Побочные эффекты от приема препаратов сульфанилмочевины являются весьма разнообразными. Может возникать состояние гипогликемии, что имеет место при приеме недостаточного количества пищи, наличии у больного почечной недостаточности, кумуляции препарата, при приеме препаратов длительного действия, а также на фоне общего снижения массы тела. Возможны побочные эффекты со стороны крови, такие как: лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения. Эти осложнения встречаются в очень редких случаях. Возможно появление аллергических реакций. В виде редкого варианта аллергии может отмечаться развитие холестатической желтухи. Глибенкломид. Данный препарат применяется наиболее часто. Эффект появляется спустя 40 мин после его приема, достигая своего максимума спустя 2 ч. Эффект продолжается на протяжении 10–12 ч. Препарат полностью метаболизируется в печени и на 50 % выводится с мочой, другие 50 % выводятся с желчью. Лечение начинается с назначения 2,5 мг глибенкломида за 30 мин до еды. Если эффект отсутствует в течение нескольких дней, то дозу препарата постепенно повышают. В случае отсутствия эффекта после однократного приема 5 мг глибенкломида, необходимо принимать препарат в дозе 2,5 мг за 30 мин до ужина. Если дозировка препарата составляет более 15 мг, то дальнейшее увеличение дозы к усилению эффекта не приводит. Гликлазид. Начинает действовать спустя 30 мин после приема. Пик эффективности наблюдается спустя 2–3 ч. Продолжительность действия составляет 12 ч. Препарат полностью метаболизируется в печени. Выводится при помощи почек. В начале лечения суточная доза составляет 40–80 мг. Максимально возможная доза составляет 320 мг. Суточная доза препарата делится на 2 приема. Гликлазид обладает сахароснижающими свойствами, а также положительно влияет на микроциркуляцию, гомеостаз и улучшает реологические свойства крови. Глипизид начинает действовать спустя 10–30 мин, пик эффективности наблюдается через 1,5 ч. Эффект продолжается 8 – 10 ч. Препарат полностью метаболизируется печенью, выводится через почки. Вероятность развития состояния гипогликемии является минимальной. Начальная доза препарата составляет 2,5–5 мг, а максимальная суточная не должна превышать 20 мг. Суточная доза делится на 2–4 приема. Гликвидон. Данный препарат можно назначать при наличии почечных заболеваний, так как он на 95 % выводится через кишечник. Эффект развивается спустя 40 мин после приема препарата, достигая своего пика через 2 ч. Продолжительность действия составляет 6–8 ч. Минимальная доза препарата составляет 30 мг, максимальная 180 мг. Препарат принимается 2–3 раза в день в зависимости от дозы. Глимепирид стимулирует ?-клетки, увеличивая секрецию инсулина, а также снижает резистентность тканей к гормону. Препарат можно принимать 1 раз в день. Начальная доза обычно составляет 1 мг, максимальная суточная – 8 мг. Несульфанилмочевинные секретагоги (глиниды) являются новой группой таблетированных сахаропонижающих препаратов. Эти препараты стимулируют секрецию инсулина поджелудочной железой. Существует ряд показаний к применению этих препаратов: впервые выявленный сахарный диабет II типа в сочетании с признаками недостаточной секреции эндогенного инсулина; наличие постпрандиальной гипергликемии; пожилой и старческий возраст; непереносимость других таблетированных сахаропонижающих препаратов. Наилучшие результаты терапии глинидами наблюдаются при сохранении небольшой секреции инсулина. В некоторых случаях возможно применение с инсулином пролонгированного действия. Широко распространены репаглинид и натеглинид. Побочные эффекты аналогичны побочным эффектам при использовании препаратов сульфанилмочевины. Бигуаниды. Из данной группы препаратов наиболее широко применяется метформин. Имеются несколько механизмов сахароснижающего действия препаратов. Метформин снижает интенсивность глюконеогенеза в печени, приводя к снижению образования глюкозы. Под его влиянием повышается чувствительность тканей к инсулину. Кроме этого, препарат обладает неярко выраженным анорексигенным эффектом. Кроме этого, в кишечнике замедляется всасывание углеводов. При применении препарата отмечается снижение ЛПНП, а также общего холестерина в плазме крови. Препарат снижает концентрацию фибриногена в крови и ускоряет тромболизис, т. е. обладает фибринолитическим эффектом. В основном метформин назначается при сахарном диабете II типа с ожирением или гиперлипидемией. Разовая доза препарата составляет 500 – 1000 мг, суточная – 2,5–3 г. Кратность приема зависит от дозы и составляет 1–3 раза в сутки. В ночное время под влиянием препарата снижается образование глюкозы в печени. Таким образом, наиболее целесообразно начинать лечение с приема препарата 1 раз в сутки в вечернее время для того, чтобы предотвратить развитие гипергликемии утром. Препарат может применяться в виде монотерапии при соблюдении диеты или в сочетании с инсулином либо препаратами сульфанилмочевины. Комбинированное лечение назначается в том случае, если монотерапия не приносит желаемого эффекта. Наиболее опасным осложнением применения бигуанидов является молочнокислый ацидоз. Повышение уровня лактатов в крови связано с увеличением его образования в мышцах, а также с тем, что лактат является основным субстратом глюконеогенеза, который подавляется при терапии препаратами этой группы. В случае проведения рентгенологического исследования с применением йодсодержащих веществ перед общей анестезией, а также в периоперационном периоде необходимо провести временную отмену метформина. В некоторых случаях отмечается ряд побочных эффектов, таких как метеоризм, тошнота, диарея, неприятные ощущения в эпигастрии, снижение аппетита, а также металлический привкус во рту. Диспепсические расстройства возникают в результате замедления всасывания глюкозы в кишечнике, что приводит к усилению процессов брожения. Иногда развиваются аллергические реакции. Состояние гипогликемии развивается в крайне редких случаях, что связано с отсутствием повышения секреции инсулина под влиянием метформина. Имеется ряд противопоказаний к применению метформина. К ним относятся состояние гипоксии, ацидоз, нарушение функции печени, почек, легких, сердечная недостаточность, старческий возраст. Лечение метформином требует проведение контроля уровня гемоглобина 1 раз в 6 месяцев, уровня креатинина и трансаминаз в сыворотке крови 1 раз в год. При наличии возможности проводится контроль уровня лактата в крови 1 раз в 6 месяцев. Экстренное исследование крови на содержание лактата проводится при появлении боли в мышцах. Нормальный уровень лактата составляет 1,3–3 ммоль/л. Тиазолидиндионы, или сенситайзеры. Это новая группа таблетированных сахаропонижающих препаратов. Данные препараты устраняют резистентность тканей к инсулину, что является основной причиной сахарного диабета II типа. Кроме этого, сенситайзеры оказывают гиполипидемическое действие. Они снижают количество триглицеридов и одновременно повышают содержание ЛПВП, обладающих антиатерогенными свойствами. Таким образом, одновременно с лечением сахарного диабета проводится профилактика со стороны сердечно-сосудистой системы. Наиболее широко используются два препарата данной группы: розиглитазон и пиоглитазон. Применение этих препаратов не вызывает развития состояния гипогликемии, так как они не вызывают повышение секреции инсулина поджелудочной железой. Лечение глитазонами требует контроля трансаминаз сыворотки крови 1 раз в год. Возможно развитие следующих побочных эффектов: нарушение функции печени, отеки, увеличение массы тела. Существует ряд показаний для назначения препаратов данной группы: впервые выявленный сахарный диабет II типа с наличием признаков резистентности тканей к инсулину, если диетотерапия оказывается неэффективной; отсутствие эффекта от приема препаратов сульфанилмочевины и бигуанидов; непереносимость других таблетированных сахаропонижающих препаратов. Противопоказания: увеличение количества трансаминаз в сыворотке крови более чем в 2 раза, сердечная недостаточность III, IV степеней. Возможно комбинированное применение препаратов этой группы с препаратами сульфанилмочевины, метформином или инсулином. Ингибиторы a-глюкозидазы. В основном применяется препарат глюкобай (акарбоза). В кишечнике не происходит всасывание ди– и олигосахаридов. Первоначально они расщепляются до моносахаридов, способных всасываться в кишечнике. Расщепление происходит под влиянием ?-гликозидов. Глюкобай блокирует ?-глюкозидазы, что приводит к снижению всасывания углеводов в кишечнике. Блокирование пищеварительных ферментов является обратимым. Под влиянием глюкобая снижается постпрандиальная (после прием пищи) гипергликемия. Снижение происходит в среднем на 2,2 ммоль/л. Глюкобай оказывает положительный терапевтический эффект только в том случае, если в диете пациента присутствуют только сложные углеводы. Если в пищи принимают простые сахара, то лечение глюкобаем является неэффективным. Лечение препаратом начинается с небольшой дозы, которая составляет 50 мг 3 раза в сутки перед приемом пищи. Постепенно доза увеличивается до 100 мг 3 раза в сутки. Эффект достигается, если таблетки не разжевываются и принимаются непосредственно перед едой либо в процессе приема пищи. Состояние гипогликемии не характерно при монотерапии глюкобаем. Возможно развитие следующих побочных эффектов: метеоризма, диареи, аллергических реакций. Диспепсические расстройства возникают в результате того, что неусвоившиеся углеводы поступают в толстый кишечник, где перерабатываются бактериальной флорой, что сопровождается значительным газообразованием. Противопоказания: заболевания кишечника с нарушением всасывания, острые и хронические гепатиты, дивертикулы, язвы, стенозы и трещины желудочно-кишечного тракта, непереносимость акарбозы. Не рекомендуется использование препарата во время беременности, лактации, а также лицам, не достигшим 18-летнего возраста.
Главная | В избранное | Наш E-MAIL | Добавить материал | Нашёл ошибку | Вверх www.nnre.ru Прочтите обязательно другие статьи: Берберекс мазь инструкция Кома при сахарном диабете Метформин сиофор Народные средства от диабета 2 типа Сахар норма натощак Профилактика диабета Стероидный сахарный диабет Таблетки глюкоза Главная Лечение Поделиться с друзьями: Этот сайт использует cookie для хранения данных. Продолжая использовать сайт, Вы даете свое согласие на работу с этими файлами. OK