Несахарный диабет клинические рекомендации

У вас СД 2 типа?

Директор "Института диабета" : «Выбросьте глюкометр и тест-полоски. Больше никакого Метформина, Диабетона, Сиофора, Глюкофажа и Янувии! Лечите его этим...»

Читать подробнее >>

Центральный несахарный диабет (ЦНД) – это тяжелое заболевание гипоталамо-гипофизарной системы, имеющее в своей основе дефект синтеза или секреции антидиуретического гормона (АДГ). Распространенность ЦНД варьирует от 0,004–0,01%. Заболевание чаще встречается у женщин, чем у мужчин, и начинается в 20–30-летнем возрасте [17].

Синтез и секреция антидиуретического гормона

Антидиуретический гормон вазопрессин синтезируется в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса. Связываясь с белком-носителем нейрофизином, комплекс АДГ-нейрофизин в виде гранул транспортируется к терминальным расширениям аксонов нейрогипофиза и срединного возвышения. В контактирующих с капиллярами окончаниях аксонов происходит накопление АДГ. Секреция АДГ зависит от осмоляльности плазмы, циркулирующего объема крови и уровня АД. На изменения электролитного состава крови реагируют осмотически чувствительные клетки, находящиеся в околожелудочковых отделах переднего гипоталамуса. Повышенная активность осморецепторов при повышении осмоляльности крови стимулирует вазопрессинергические нейроны, из окончаний которых в общий кровоток выделяется вазопрессин. В физиологических условиях осмоляльность плазмы находится в пределах 282–300 мОсм/кг [5]. В норме порогом для секреции АДГ является осмоляльность плазмы крови начиная с 280 мОсм/кг. Более низкие значения для секреции АДГ могут наблюдаться при беременности, острых психозах, онкологических заболеваниях. Снижение осмоляльности плазмы, вызванное приемом большого количества жидкости, подавляет секрецию АДГ. При уровне осмоляльности плазмы более 295 мОсм/кг отмечаются повышение секреции АДГ и активация центра жажды (рис. 1). Контролируемый осморецепторами сосудистого сплетения передней части гипоталамуса активированный центр жажды и АДГ препятствует дегидратации организма [18].

Регуляция секреции вазопрессина зависит и от изменений объема крови. При кровотечениях существенное влияние на секрецию вазопрессина оказывают волюморецепторы, расположенные в левом предсердии. В сосудах АД действует через V1-бароосморецепторы, которые располагаются на гладкомышечных клетках сосудов. Вазоконстрикторное действие вазопрессина при кровопотере обусловлено сокращением гладкомышечного слоя сосуда, что препятствует падению АД. При снижении АД более чем на 40% отмечается повышение уровня АДГ, в 100 раз превышающее значение его базальной концентрации [1, 3]. На повышение АД реагируют барорецепторы, расположенные в каротидном синусе и дуге аорты, что в конечном итоге приводит к снижению секреции АДГ. Кроме этого, АДГ участвует в регуляции гемостаза, синтезе простагландинов, способствует высвобождению ренина [6].

Ионы натрия и маннитол являются мощными стимуляторами секреции вазопрессина. Мочевина не влияет на секрецию гормона, а глюкоза приводит к торможению его секреции [3].

Механизм действия антидиуретического гормона

АДГ является самым важным регулятором задержки воды и обеспечивает гомеостаз жидкости совместно с предсердным натрийуретическим гормоном, альдостероном и ангиотензином II.

Главный физиологический эффект вазопрессина заключается в стимуляции реабсорбции воды в собирательных канальцах коркового и мозгового слоя почек против осмотического градиента давления [6].

В клетках почечных канальцев АДГ действует через V2-барорецепторы (вазопрессиновые рецепторы 2 типа), которые располагаются на базолатеральных мембранах клеток собирательных канальцев. Взаимодействие АДГ с V2-рецепторами приводит к активации вазопрессинчувствительной аденилатциклазы и повышению продукции циклического аденозинмонофосфата (АМФ). Циклический АМФ активизирует протеинкиназу, А, которая в свою очередь стимулирует встраивание белков водных каналов, аквапорина-2 в апикальную мембрану клеток. Это обеспечивает транспорт воды из просвета собирательных трубочек в клетку и далее: через находящиеся на базолатеральной мембране белки водных каналов аквапорина-3 и аквапорина-4 вода транспортируется в межклеточное пространство, а затем в кровеносные сосуды. В результате образуется концентрированная моча с высокой осмоляльностью (рис. 2).

Осмотическая концентрация — это суммарная концентрация всех растворенных частиц. Она может трактоваться как осмолярность и измеряться в осмоль/л или как осмоляльность — в осмоль/кг. Различие между осмолярностью и осмоляльностью заключается в способе получения данной величины. Для осмолярности — это расчетный способ по концентрации основных электролитов в измеряемой жидкости. Формула расчета осмолярности:

Осмолярность = 2 х {Na (ммоль/л) + К (ммоль/л)} + глюкоза (ммоль/л) + мочевина (ммоль/л) + 0,03 х общий белок (г/л) [5].

Осмоляльность плазмы, мочи и других биологических жидкостей — это осмотическое давление, зависящее от количества ионов, глюкозы и мочевины, которое определяется с помощью прибора осмометра. Осмоляльность меньше осмолярности на величину онкотического давления.

При нормальной секреции АДГ осмолярность мочи всегда выше 300 мОсм/л и может увеличиваться даже до 1200 мОсм/л и выше. При дефиците АДГ осмолярность мочи ниже 200 мосм/л [4, 5].

Этиологические факторы центрального несахарного диабета

Среди первичных причин развития ЦНД выделяют наследственную семейную форму заболевания, передаваемую по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу наследования. Наличие заболевания прослеживается в нескольких поколениях и может затрагивать ряд членов семьи, оно обусловлено мутациями, приводящими к изменениям в строении АДГ (DIDMOAD- синдром). Врожденные анатомические дефекты развития среднего и промежуточного мозга также могут быть первичными причинами развития ЦНД. В 50–60% случаев первичную причину ЦНД установить не удается — это так называемый идиопатический несахарный диабет [17].

Среди вторичных причин, приводящих к развитию ЦНД, называют черепно-мозговую травму (сотрясение головного мозга, травма глазницы, перелом основания черепа).

Развитие вторичного НСД может быть связано с состояниями после транскраниальной или транссфеноидальной операций на гипофизе по поводу таких опухолей головного мозга, как краниофарингиома, пинеалома, герминома, приводящих к сдавлению и атрофии задней доли гипофиза [12].

Воспалительные изменения гипоталамуса, супраоптикогипофизарного тракта, воронки, ножки, задней доли гипофиза также являются вторичными причинами развития ЦНД.

Ведущим фактором в возникновении органической формы заболевания является инфекция. Среди острых инфекционных заболеваний выделяют грипп, энцефалит, менингит, ангину, скарлатину, коклюш; среди хронических инфекционных заболеваний — туберкулез, бруцеллез, сифилис, малярию, ревматизм [9, 10].

Среди сосудистых причин ЦНД можно назвать синдром Шиена, нарушения кровоснабжения нейрогипофиза, тромбозы, аневризмы.

В зависимости от анатомической локализации ЦНД может быть постоянным или транзиторным. При повреждении супраоптического и паравентрикулярных ядер функция АДГ не восстанавливается.

В основе развития нефрогенного НД лежат врожденные рецепторные или ферментативные нарушения дистальных канальцев почек, приводящие к резистентности рецепторов к действию АДГ. При этом содержание эндогенного АДГ может быть нормальным или повышенным, а прием АДГ не устраняет симптомы заболевания. Нефрогенный НД может встречаться при длительно текущих хронических инфекциях мочевыводящих путей, мочекаменной болезни (МКБ), аденоме предстательной железы.

Симптоматический нефрогенный НД может развиться при заболеваниях, сопровождающихся повреждением дистальных канальцев почек, таких как серповидно-клеточная анемия, саркоидоз, амилоидоз. В условиях гиперкальциемии снижается чувствительность к АДГ и уменьшается реабсорбция воды.

Психогенная полидипсия развивается на нервной почве преимущественно у женщин менопаузального возраста (табл. 1). Первичное возникновение жажды обусловлено функциональными нарушениями в центре жажды [14]. Под влиянием большого количества жидкости и увеличения объема циркулирующей плазмы посредством барорецепторного механизма происходит снижение секреции АДГ. Исследование мочи по Зимницкому у этих пациентов выявляет снижение относительной плотности, тогда как концентрация натрия и осмолярность крови остается нормальной или пониженной. При ограничении употребления жидкости самочувствие больных остается удовлетворительным, при этом уменьшается количество мочи, а ее осмолярность повышается до физиологических пределов [11].

Клиническая картина центрального несахарного диабета

Для манифестации НД необходимо снижение секреторной способности нейрогипофиза на 85% [2, 8].

Основными симптомами НД являются обильное учащенное мочеиспускание и сильная жажда. Часто объем мочи превышает 5 л, может даже достигать 8–10 л в сутки.

Гиперосмолярность плазмы крови стимулирует центр жажды. Пациент не может обходиться без приема жидкости более 30 мин. Количество выпитой жидкости при легкой форме заболевания обычно достигает 3–5 л, при средней степени тяжести — 5–8 л, при тяжелой форме — 10 л и более. Моча обесцвечена, ее относительная плотность — 1000–1003 г/л. В условиях избыточного употребления жидкости у больных снижается аппетит, происходит перерастяжение желудка, снижается желудочно-кишечная секреция, замедляется моторика ЖКТ, развиваются запоры. При поражении гипоталамической области воспалительным или травматическим процессом наряду с НД могут наблюдаться и другие нарушения, такие как ожирение, патология роста, галакторея, гипотиреоз, сахарный диабет (СД) [3, 5]. При прогрессировании заболевания обезвоживание приводит к сухости кожи и слизистых, уменьшению слюно- и потоотделения, развитию стоматитов и назофарингитов. При резком обезвоживании начинают нарастать общая слабость, сердцебиение, отмечается снижение АД, быстро усиливается головная боль, появляется тошнота. Больные становятся раздражительными, могут быть галлюцинации, судороги, коллаптоидные состояния.

Диагностика центрального несахарного диабета

Для подтверждения диагноза на первом этапе обследования должны быть исключены наиболее частые причины нефрогенного НД (сахарный диабет, гиперкальциемия, гипокалиемия, воспалительные заболевания почек). При выявлении гиперосмолярности плазмы (более 3000 мОсм/кг), гипернатриемии и гипоосмолярности мочи (100–200 мОсм/кг) переходят ко второму этапу обследования [5].

На этом этапе обследования проводят пробу с дегидратацией (проба с сухоедением) для исключения первичной полидипсии и тест с десмопрессином для исключения нефрогенного НД.

Классическая проба с сухоедением заключается в запрещении употребления любой жидкости в течение 6–14 ч. До и в ходе теста (каждые 1–2 ч) измеряются масса тела, АД, пульс, определяется осмоляльность плазмы крови, содержание натрия в плазме крови, объем и осмоляльность мочи. Проба с сухоедением прекращается при потере пациентом массы тела более 5%, невыносимой жажде, нарастании содержания натрия и повышении осмоляльности крови выше границ нормы. Если в ходе пробы осмоляльность крови > 300 мОсм/кг, уровень натрия >145 ммоль/л, при этом осмоляльность мочи <300 мОсм/кг, для дальнейшей дифференциальной диагностики центрального и нефрогенного НД проводят тест с десмопрессином. Для этого пациент принимает 10 мкг или 0,1 мг десмопрессина или п/к, в/м или в/в вводится эквивалентная доза, равная 2 мкг десмопрессина. Пациенту разрешается выпить жидкости, по объему не превышающей 1,5-кратный объем выделенной мочи во время пробы с сухоедением. Через 2 и 4 ч собирается моча для определения объема и осмоляльности.

Если после введения десмопрессина уровень осмоляльности мочи увеличивается более чем на 50%, диагностируется центральная форма НД. Если эффект от вводимого препарата менее 50% или отсутствует, это свидетельствует о нефрогенной форме НД.

Трудности в диагностике представляют частичные формы ЦНД, нефрогенного НД, первичной полидипсии, т. к. в этих случаях отсутствует яркая клиническая картина. После пробы с сухоедением осмоляльность мочи у этих пациентов определяется в диапазоне от 300 до 750 мОсм/кг, после приема десмопрессина осмоляльность мочи составляет <750 мОсм/кг. Дальнейшее обследование пациентов на фоне приема низких доз десмопрессина (10 мкг х 1–2 р./сут, 0,1 мг х 1–2 р./сут) в течение 7 дней включает определение суточного диуреза, осмоляльности крови и мочи. У пациентов с первичной полидипсией на фоне приема препаратов десмопрессина общее самочувствие не улучшается.

Пациентам с подтвержденным диагнозом ЦНД проводится магнитно-резонансная томография головного мозга для установления причины заболевания и выявления патологических изменений гипоталамо-гипофизарной области [5].

Лечение

Заместительная терапия ЦНД проводится синтетическим аналогом АДГ — десмопрессином. Особенности химической структуры десмопрессина заключаются в замещении L-аргинина в 8-ом положении цепи D-аргинином, а также дополнительное дезаминирование цистеина в 1-ом положении. Препарат действует только на V2-рецепторы почечных канальцев и не действует на V1-рецепторы гладкой мускулатуры кровеносных сосудов. В связи с этим на фоне приема препарата отмечаются минимальная сосудосуживающая активность и более выраженный и продолжительный антидиуретический эффект [16].

Среди лекарственных форм десмопрессина выделяют: таблетированную пероральную форму, таблетированную подъязычную форму и интраназальный спрей (табл. 2). При ЦНД средние терапевтические дозы таблетированного десмопрессина варьируют от 0,1 мг до 1,6 мг/сут, кратность приема составляет 2–3 р./сут. При употреблении таблетированной подъязычной формы начальная доза препарата — 60 мкг 2–3 р./сут, средняя суточная — от 60 до 360 мг/сут. При интраназальном введении препарата суточная доза — от 10 мкг до 40 мкг/сут, что обусловлено индивидуальной чувствительностью к препарату; кратность приема — 2 р./сут [7, 13].

При приеме таблетированной формы антидиуретический эффект наблюдается через 1–2 ч. Интраназальное введение обеспечивает более быстрое начало действия через 15–30 мин, т. к. введение препарата не связано с приемом пищи, что обеспечивает большую биодоступность [15]. Также быстрый терапевтический эффект отмечается при применении сублингвальной формы препарата, начало действия которой — 15–45 мин после приема. Интервал между приемом препарата и приемом пищи составляет 5–10 мин.

Необходимо учитывать, что прием пищи снижает абсорбцию препарата и его эффективность, поэтому рекомендовано принимать таблетированную форму препарата натощак за 30–40 мин до приема пищи или через 2 ч после него. Интраназальный спрей может применяться независимо от приема пищи у пациентов с различными заболеваниями ЖКТ, у больных в условиях реанимационных отделений. В то же время катаральные явления у пациентов существенно затрудняют лечение этой формой десмопрессина. Подъязычная форма введения препарата практически не связана с приемом пищи, легко титруется. Эта форма десмопрессина позволяет более точно подбирать необходимую дозу препарата.

При замене или при переходе с одной формы десмопрессина на другую производят перерасчет принимаемой дозы (табл. 3).

Заключение

В настоящее время для эффективного лечения пациентов с ЦНД используются различные формы десмопрессина. Только индивидуальный подбор препарата и титрация его дозы позволяют добиться клинической и лабораторной компенсации заболевания.


Поделитесь статьей в социальных сетях

www.rmj.ru

Несахарный диабет (НСД) – заболевание, характеризующееся выделением большого количества мочи с низкой относительной плотностью, гиперосмолярностью плазмы и жаждой. НСД гетерогенен и объединяет несколько заболеваний с разной этиологией, для которых характерна гипотоническая полиурия. К заболеваниям группы НСД относятся: гипоталамический (центральный или нейрогипофизарный) несахарный диабет – связан с нарушением секреции вазопрессина нейрогипофизом и, как правило, его синтезом в нейронах гипоталамуса;

  • нефрогенный несахарный диабет – обусловлен неадекватным ответом почек на вазопрессин;
  • транзиторный несахарный диабет беременных – развивается вследствие ускорения метаболизма вазопрессина;
  • первичная полидипсия – вызвана неадекватно большим употреблением жидкости [5, 6].

К редким формам НСД относятся:

  • синдром церебральной потери соли (обусловленный гиперпродукцией предсердного натрий-уретического фактора) [37];
  • функциональный НСД у детей первого года жизни;
  • ятрогенный НСД (бесконтрольный прием диуретиков, препаратов, нарушающих действие вазопрессина – демеклоциклин, препараты лития, карбамазепин) [5].

В зависимости от механизма развития различают врожденный, приобретенный и идиопатический НСД, в зависимости от степени тяжести – полный и частичный НСД [11].

Точных данных относительно общей распространенности несахарного диабета нет. Приобретенная форма заболевания выявляется у 3–5% нейрохирургических пациентов, но среди больных с поражением гипоталамо-гипофизарной области его частота может быть существенно выше. Встречаемость врожденных форм НСД значительно ниже и не превышает 30% от общего числа заболевших. Заболевание может выявляться в любом возрасте, однако чаще развивается в интервале 20–40 лет. Несколько чаще болеют мужчины, среди пациентов с Х-сцепленными наследственными формами мужчины преобладают [11].

Вазопрессин синтезируется в телах нейронов, образующих супраоптическое и паравентрикулярное ядра гипоталамуса, для транспортировки связывается с белком-носителем нейрофизином. Комплекс вазопрессин-нейрофизин в виде гранул транспортируется к терминальным расширениям аксонов нейрогипофиза и срединного возвышения, где и накапливается. Физиологическую регуляцию синтеза и секреции вазопрессина осуществляют две системы – контроля осмотического давления плазмы и контроля артериального давления/объема циркулирующей крови. Концентрация вазопрессина в крови может меняться при приеме различных медикаментов (таб. 1). Барорецепторы, реагирующие на высокое артериальное давление (АД), располагаются в каротидных синусах и дуге аорты, а рецепторы объема циркулирующей крови, реагирующие на низкое АД – в предсердиях и легочных венах. Афферентные импульсы от них идут в ствол головного мозга через IX и X пару черепных нервов. Импульсы угнетают крупноклеточные нейроны, что приводит к активации секреции вазопрессина. Осморецепторы головного мозга при повышении осмотического давления плазмы вызывают быстрое увеличение концентрации вазопрессина в плазме крови за счет высвобождения его из запасов в задней доле гипофиза. Секрецию вазопрессина и жажду также может вызвать увеличение объема внеклеточной жидкости. Считается, что объем циркулирующей крови на фоне увеличения секреции вазопрессина под воздействием афферентной импульсации от барорецепторов изменяется значительно меньше, чем под воздействием импульсов от осморецепторов [6]. Далее вазопрессин действует на свой основной орган-мишень – почки. Гормон связывается с V-рецепторами вазопрессина 2 типа, расположенными на базальной мембране эпителиальных клеток собирательных трубочек. С помощью цАМФ-опосредованного механизма происходит фосфорилирование аквапоринов‑2 протеинкиназой А, которые выходят из внутриклеточного депо и встраиваются в апикальную мембрану; проницаемость апикальной мембраны для воды увеличивается. Из клеток собирающих канальцев вода через аквапорины базальной мембраны 3 и 4 переходит в почечный интерстиций и в конечном итоге в циркуляторное русло.

В основе центрального несахарного диабета, как правило, лежит нарушение синтеза, транспортировки или высвобождения вазопрессина. Основные клинические симптомы болезни – полиурия, полидипсия и связанное с ними нарушение сна. Клиническая картина центрального несахарного диабета часто возникает внезапно, с неутолимой жажды в течение дня и ночи, сочетающейся с желанием употреблять холодные жидкости [6]. При объективном исследовании могут выявляться симптомы дегидратации: сухость кожи и слизистых, уменьшение слюно- и потоотделения. Систолическое АД чаще нормальное или немного понижено в сочетании с повышением диастолического АД.

Несмотря на часто неоспоримую яркость клинической картины, не следует переоценивать эти симптомы. Прежде всего, необходимо подтвердить наличие полиурии, например, назначить сбор суточной мочи, анализ мочи по Зимницкому. Для несахарного диабета характерна постоянно низкая осмоляльность (< 300 мосм/кг) или относительная плотность мочи (< 1005 г/л). У большинства пациентов функциональное состояние центра жажды полностью сохранено, в связи с чем нормонатриемия и нормальная осмоляльность крови у этих пациентов поддерживаются путем потребления жидкости, адекватной потерям. Биохимические изменения становятся очевидными только при ограничении доступа больных к воде и при патологии центра жажды [12]. При ограничении питьевого режима у больных НСД обычно имеется гипернатриемия (широко варьирующая за пределами нормальных показателей), тогда как у пациентов с первичной полидипсией концентрация натрия в сыворотке постепенно становится меньше нижней границы нормы. Однако у больных указанных групп выявляют различия в концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, которая при центральном несахарном диабете повышается в результате умеренного сокращения объема циркулирующей жидкости и отсутствия эффектов вазопрессина на V1‑рецепторы в почках, активация которых в норме приводит к увеличению клиренса уратов.

Для центрального НСД одним из важных дифференциальных признаков является повышение уровня мочевой кислоты более 5 мкг/дл. Диурез, превышающий 18 л, с высокой степенью вероятности указывает на первичную полидипсию, поскольку это значение превышает количество мочи, поступающей в норме в собирательные трубочки. Большинство пациентов с центральным НСД имеют умеренно выраженную дегидратацию, у них снижена скорость клубочковой фильтрации и объем экскретируемой мочи не превышает 6–12 л/день. Если же заболевание проявляется сразу после хирургического вмешательства в об-
ласти гипоталамуса/гипофиза или после травмы головы (особенно с переломом черепа и потерей сознания) с развитием таких симптомов, как полиурия или полидипсия, то диагноз центрального НСД более чем вероятен [6].

Общепринятым методом верификации диагноза НСД остается дегидратационная проба, при проведении которой в норме стимулируется высвобождение вазопрессина, на фоне низкой плотности и осмотического давления мочи. Дегидратационная проба – наиболее часто используемый в клинической практике метод исследования при синдроме полиурии (рис. 1), проводится в стационаре и включает оценку изменения концентрации вазопрессина в плазме крови, а также ответа на введение экзогенного вазопрессина или его аналога – десмопрессина [8]. Если у пациента достаточно выраженная полиурия, пробу следует начинать вечером, когда наибольшая часть мочи уже выделится перед исследованием. Если пациент указывает на выделение большого количества мочи в ночное время, лучше всего проводить пробу днем, когда пациента можно наблюдать.

Перед исследованием больной должен опорожнить мочевой пузырь, после чего регистрируют его массу тела. Затем берут образец сыворотки крови для измерения концентрации натрия и запрещают употреблять что-либо внутрь (естественно, никакой жидкости) во время проведения пробы. Затем регистрируют каждое мочеиспускание и измеряют осмотическое давление мочи. Пациента взвешивают после выделения каждого литра мочи. Когда при двух последовательных измерениях регистрируют изменение осмотического давления мочи (но не более чем на 10%) и/или пациент теряет 2% массы тела, берут анализ крови на содержание натрия, ее осмотическое давление и концентрацию вазопрессина. Сразу после взятия крови пациенту внутривенно или внутримышечно вводят 2 мкг десмопрессина, после чего каждый час в течение еще 2 часов регистрируют диурез и изменения осмотического давления мочи [6]. Дегидратационную пробу прекращают, если пациент теряет более 3% массы тела, или при превышении границ физиологической концентрации натрия в крови. В зависимости от заболевания продолжительность пробы будет различаться: при несахарном диабете осмотическое давление мочи снижается в течение нескольких часов и в дальнейшем остается низким, при других заболеваниях проба может длиться до 18 часов. При диагностике тяжелого центрального или нефрогенного несахарного диабета затруднений не возникает. При первом заболевании осмотическое давление мочи будет минимальным, несмотря на дегидратацию; при этом в ответ на введение десмопрессина осмотическое давление мочи увеличивается минимум на 50%, но чаще на 200–400%. К концу пробы у таких пациентов концентрация вазопрессина в плазме крови ничтожно мала. При нефрогенном несахарном диабете также наблюдается низкая осмотическая плотность мочи, несмотря на дегидратацию, но в ответ на введение десмопрессина осмотическое давление мочи изменяться не будет (или изменится незначительно). От пациентов с центральным несахарным диабетом этих больных отличает высокая концентрация вазопрессина в плазме крови, часто более 5 пг/мкг к концу исследования (рис. 1, 2).

Среди инструментальных методов исследования используются рентгенография черепа, КТ и МРТ головного мозга. Наиболее специфичным методом является МРТ, так как в норме запасы вазопрессина в виде нейросекреторных гранул в задней доле гипофиза на Т1‑взвешенных магнитно-резонансных томограммах видны как яркое пятно в области турецкого седла. При несахарном диабете центрального генеза нейрогипофиз не визуализируется или его свечение более тусклое. У пациентов с нефрогенным несахарным диабетом яркое пятно может как отсутствовать, так и обнаруживаться. У пациентов с высокой концентрацией вазопрессина в плазме крови и хронической дегидратацией запасы вазопрессина в задней доле гипофиза могут быть истощены. Также задняя доля гипофиза может быть истощена при осмотическом напряжении на фоне декомпенсации сахарного диабета или транзиторного несахарного диабета у беременных. В этом случае в период заболевания или его декомпенсации яркое пятно исчезает, но может появляться вновь при выздоровлении [6]. Проведение КТ или МРТ необходимо для исключения органической причины заболевания, составляющей примерно 40% случаев центрального НСД. Точная диагностика заболевания позволяет не только вовремя выявить серьезные сопутствующие заболевания, назначить эффективную терапию, но и избежать осложнений, связанных с неправомерным назначением десмопрессина.

Лечение врожденного нефрогенного НСД проводится с помощью тиазидных диуретиков и нестероидных противовоспалительных препаратов. При его приобретенном варианте необходимо лечение сопутствующего заболевания. При психогенной полидипсии в части случаев происходит «выздоровление» после объяснения пациенту причины его заболевания, эффективными методами являются психотерапия и назначение психотропных препаратов.

Несахарному диабету беременных, причиной которого является разрушение эндогенного вазопрессина активными ферментами плаценты – вазопрессиназами, свойственны проявления как центрального, так и нефрогенного НСД. Уровень вазопрессина в крови в таких случаях снижен. Полиурия начинается обычно в третьем триместре, а после родов спонтанно исчезает. Полиурия не реагирует на экзогенный вазопрессин, но поддается лечению десмопрессином [15].

Основной целью лечения НСД является уменьшение выраженности жажды и полиурии до такой степени, которая бы позволила пациенту вести нормальный образ жизни. Лечение должно легко переноситься и, по возможности, существенно не ограничивать жизнедеятельность пациента, а время и дозы лекарственных препаратов следует подбирать индивидуально. Безопасность назначенных препаратов и схема приема, позволяющая избежать любых неблагоприятных эффектов лечения, должны быть основными критериями ввиду сравнительно доброкачественного течения НСД и неблагоприятных последствий гипонатриемии.

Лечение больных центральным НСД начинается с коррекции питания и питьевого режима пациента. Диетическое питание больного НСД характеризуется ограничением белков с сохранением в рационе углеводов и жиров в достаточном количестве, ограничением поваренной соли до 5–6 г/сут. В рацион включают овощи, фрукты, соки, молоко, молочнокислые продукты; для утоления жажды рекомендуют фруктовые напитки, компоты [2]. Независимо от природы НСД необходимо установить свободный (в соответствии с потребностью) питьевой режим, а при всех вариантах центрального НСД с недостаточной продукцией вазопрессина назначить специфическую заместительную терапию. Лучший способ поддержать водный баланс – собственная жажда пациентов. Если пациент не способен отвечать жаждой из-за повреждения гипоталамических центров жажды или сниженного сознания, водный баланс может поддерживаться внутривенным введением жидкости.

В качестве заместительной терапии центрального несахарного диабета более 30 лет применялся интраназально синтетический аналог вазопрессина – десмопрессин [33]. В настоящее время производство назальной формы прекращено [5]. Большим достижением в лечении нарушений водно-электролитного обмена стало внедрение в клиническую практику таблетированной формы десмопрессина – Минирина. Минирин (десмопрессин, 1‑деза-мино-8‑D-аргинин-вазопрессин) является синтетическим аналогом натурального антидиуретического гормона задней доли гипофиза аргинин-вазопрессина (рис. 3). По структуре Минирин имеет два принципиальных отличия от вазопрессина: отсутствие аминогруппы в положении 1 и замена D-аргинина в положении 8, что повышает устойчивость молекулы Минирина к ферментативному расщеплению, усиливает антидиуретическую активность и устраняет вазопрессорный эффект (не действует на гладкую мускулатуру). Минирин активирует только V2‑рецепторы вазопрессина, главных клеток собирательных канальцев почки. V1‑опосредованное действие десмопрессина выражено минимально, что не приводит к повышению АД, спазматическому действию на гладкомышечные органы, такие, как матка, кишечник.

Десмопрессин – единственное лекарственное средство, входящее в отечественный стандарт диагностики и лечения несахарного диабета [10], а Минирин – единственный таблетированный препарат десмопрессина, зарегистрированный в Российской Федерации [1]. В 2005 г. был создан препарат десмопрессина для сублингвального применения на основе лиофилизата десмопрессина – Минирин МЕЛТ (Ferring) [35]. Препарат успешно применяется в ряде стран и в настоящее время регистрируется в Российской Федерации. Открытое рандомизированное перекрестное многоцентровое исследование применения Минирина МЕЛТ у детей с ночным энурезом показало более высокую склонность пациентов к приему сублингвальной формы по сравнению с таблетированной. Отличие было особенно выраженным среди пациентов младше 12 лет. Преимущество новой формы десмопрессина – отсутствие необходимости запивать препарат водой при одинаковой эффективности и безопасности разных форм лекарственного средства, а также меньшей дозе действующего вещества [27].

Целый ряд клинических исследований Минирина показали высокую эффективность, хорошую переносимость, удобство применения и существенно более низкую частоту побочных эффектов по сравнению с интраназальной формой препарата [18, 19, 25, 29, 30]. В 2003 г.  I. Fukuda и соавт. сообщили о положительных результатах применения препарата при 5‑летнем наблюдении [24]. Исследование E. M. Boulgourdjian и соавт. (1997 г.) продемонстрировало клиническую эффективность данного препарата у детей, страдающих центральным НСД [14].

В 2003 г. в Эндокринологическом научном центре РАМН и Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова было проведено открытое исследование по разработке схемы применения препарата Минирин (“MINIRIN”, Ferring) для лечения НСД центрального генеза [7, 9]. На фоне лечения Минирином в таблетках в изучаемой группе пациентов с центральным НСД был отмечен выраженный положительный эффект препарата как на клинические признаки заболевания, так и на результаты лабораторных исследований. Так, на фоне терапии Минирином у больных НСД отсутствовали жажда и полиурия. Все пациенты отмечали значительное удобство приема таблетированного Минирина по сравнению адиуретином для интраназального применения, что улучшало их психологическое состояние и качество жизни. При присоединении интеркуррентных катаральных заболеваний преимущество таблетированного Минирина отмечено всеми пациентами. При применении Минирина не возникает такого эффекта, как атрофия слизистой оболочки носа, что характерно для интраназальных форм десмопрессина [7].

В исследовании T. Callreus и соавт. (1999 г.) здоровые добровольцы получали Минирин в сочетании с препаратами, изменяющими перистальтику желудочно-кишечного тракта: эритромицином и лоперамидом. В результате было выявлено, что при замедлении перистальтики увеличивалась длительность действия Минирина, тогда как стимуляция работы ЖКТ не влияла на биодоступность препарата [17].

Несмотря на то что биодоступность пероральных форм десмопрессина низкая (от 1 до 5%), ее достаточно, чтобы вызвать антидиуретический эффект продолжительностью от 7 до 9 часов у здоровых лиц и у пациентов с несахарным диабетом. После приема внутрь антидиуретический эффект препарата наступает уже через 15 минут. Начало действия препарата, определяемое по уменьшению объема мочи и увеличению ее осмоляльности, наступает через 1 час после его приема [28].

Таблетки Минирин (0,1 мг/0,2 мг) назначают за 30–40 минут до еды или через 2 часа после еды. Адекватная доза Минирина подбирается в основном в течение первых 3–4 дней лечения индивидуально. Лечение должно начинаться с малых доз Минирина (0,1 мг/сут.) с последующим увеличением дозы в зависимости от выраженности жажды, показателей диуреза и удельного веса мочи. У большинства больных суточная доза Минирина составляет 0,1–0,4 мг (1 таб. по 0,1 мг – 2 таб. по 0,2 мг), реже до 1,2 мг. Прием Минирина в дозе 0,1–0,2 мг обеспечивает у большинства пациентов антидиуретический эффект продолжительностью 8–12 часов. Следует обращать особое внимание на первые 2–3 дня приема Минирина, когда при его передозировке могут возникать кратковременные отеки лица и небольшая задержка жидкости с повышением удельного веса мочи. При появлении этих симптомов доза препарата должна быть уменьшена. Между возрастом пациентов и суточной дозой Минирина корреляция отсутствует. У больных с ожирением потребность в Минирине повышена [7, 9].

В присутствии избыточного приема жидкости у пациентов, принимающих десмопрессин, может развиться гипонатриемия разведения – одно из основных осложнений приема данного препарата [26]. Если это происходит достаточно быстро, недостаток адаптации может привести к перемещению воды внутрь клеток и отеку мозга, который проявляется анорексией, тошнотой и рвотой, затруднением концентрации, спутанным сознанием, апатией или возбуждением, головной болью и судорогами. Риск гипонатриемии выше при применении назальных форм десмопрессина, по сравнению с пероральными формами. В 2007 г. Therapeutic Goods Administration внесла изменения в показания к применению назального десмопрессина – рекомендовано использовать препарат ограниченно, только в случае невозможности применения пероральных форм. [34]. При метаанализе исследований по безопасности применения десмопрессина отмечают, что основная часть случаев гипонатриемии связана с применением назальных форм препарата, а также с нарушением питьевого режима, нарушением дозировки препарата или приемом лекарственных средств, изменяющих его метаболизм и выведение [32, 35]. В этих случаях следует применить терапию мочегонными средствами (фуросемид). Побочные эффекты встречаются редко, они незначительны и исчезают после уменьшения дозы. Жалобы, наиболее часто предъявляемые пациентами, неспецифичны: головные боли, тошнота, боли в животе. Описаны лишь единичные случаи отказа от таблетированной формы препарата [4].

Хотя основными показаниями к приему десмопрессина является НСД центрального генеза, препарат также может использоваться для контроля временной полиурии и полидипсии, вызванной травмой головы, хирургическими вмешательствами на гипофизарной области. Применение препарата Минирин у пациентов с установленным диагнозом приводит к значительному уменьшению объема мочеотделения, что проявляется в снижении частоты позывов к мочеиспусканию. Десмопрессин неэффективен в случаях полиурии, вызванной заболеваниями почек, нефрогенным несахарным диабетом, психогенной полидипсией.

Минирин является также эффективным препаратом для лечения ночного энуреза. Ночной энурез определяется как недержание мочи в ночное время. Энурез широко распространен в детском возрасте: около 20% мальчиков и 10% девочек в возрасте 6 лет страдают ночным недержанием мочи. Начальная доза Минирина в случаях энуреза составляет 0,2 мг препарата на ночь. При недостаточном эффекте доза препарата может быть увеличена до 0,4 мг/сут. Курс лечения составляет 3 месяца. Вопрос о необходимости продолжения терапии следует решать после недельного перерыва в приеме препарата Минирин. Во время терапии следует ограничивать прием пациентом жидкости на ночь и после приема препарата [20].

Есть данные относительно эффективного использования десмопрессина у детей после реконструктивных операций по поводу комплекса экстрофии–эписпадии. Такие пациенты, оставаясь сухими днем, имеют ночное недержание мочи, так как ночной приток мочи превышает объем мочевого пузыря. Десмопрессин в дозе 10–30 мкг/сут. уменьшает ночной приток мочи и хорошо переносится детьми [16].

Применяется Минирин и в лечении ноктурии. Международное общество по проблеме удержания мочи (International Continence Society, ICS) определяет ноктурию («пробуждение ночью для опорожнения мочевого пузыря») как два или более мочеиспускания за ночь [22]. Ночной энурез, в отличие от ноктурии, является состоянием, касающимся непроизвольного, без пробуждения, ночного мочеиспускания. В своих самых простых проявлениях ноктурия характеризуется ночными а) пробуждениями и б) микциями, что практически всегда влечет за собой определенную степень ухудшения самочувствия. Ноктурия часто сочетается со многими патологическими состояниями и заболеваниями, включая старение, синдром гиперактивного мочевого пузыря, доброкачественные гиперплазии простаты и синдром нижних мочевыводящих путей (benign prostatic hyperplasia/lower urinary tract symptoms, BPH/LUTS) у мужчин. Применение ряда медикаментов (включая мочегонные средства и анальгетики), сахарный и несахарный диабет, анорексия и нарушения сна также могут вызывать ноктурию. Данные зарубежных и отечественных исследователей показывают высокую эффективность Минирина и минимальную частоту побочных эффектов, отсутствие отказов от приема препарата. Полученные исследователями результаты позволяют считать Минирин эффективным лекарственным средством при лечении выраженных форм ноктурии без ее сочетания с императивным недержанием мочи [22, 36].

Десмопрессин широко применя-ется в лечении отдельных видов гемофилии. Путем активации V2‑рецепторов тромбоцитов он вызывает выброс некоторых факторов свертывания крови (VIII, фактора Виллебрандта, тканевого активатора плазминогена) [23]. Минирин также используется в хирургической практике как средство, снижающее потребность в трансфузии препаратов крови в послеоперационном периоде: G. Crescenzi с соавт. в 2008 г. при метаанализе 38 рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований показали, что профилактическое применение десмопрессина в дозе 0,3 мкг/кг уменьшает потерю крови пациентом на 80 мл (за счет уменьшения кровопотери из мелких сосудов), уменьшает потребность в переливании препаратов крови (на 0,3 единицы для пациента с хирургической патологией), уменьшает количество пациентов, нуждающихся в переливании компонентов крови [21].

umedp.ru

Вазопрессин: эффекты и основы физиологии

Вазопрессин, или антидиуретический гормон (АДГ) синтезируется клетками гипоталамуса, откуда по супраоптико-гипофизарному тракту переносится в заднюю долю гипофиза (нейрогипофиз), там накапливается и непосредственно оттуда выделяется в кровь. Его секреция увеличивается в случае повышения осмотической концентрации плазмы крови и если по каким-либо причинам объем внеклеточной жидкости становится меньше должного. Инактивация антидиуретического гормона происходит в почках, печени и молочных железах.

Антидиуретический гормон оказывает влияние на многие органы и процессы, в них проходящие:

  • почки (увеличивает обратное всасывание воды из просвета дистальных отделов почечных канальцев назад – в кровь; в результате концентрация мочи повышается, объем ее становится меньше, объем циркулирующей крови возрастает, осмолярность крови снижается и отмечается гипонатриемия);
  • сердечно-сосудистая система (увеличивает объем циркулирующей крови; в больших количествах – повышает тонус сосудов, увеличивая периферическое сопротивление, а это приводит к повышению артериального давления; за счет спазма мелких сосудов, усиления агрегации тромбоцитов (повышения склонности к склеиванию их друг с другом) оказывает кровоостанавливающий эффект);
  • центральная нервная система (стимулирует секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ), участвует в механизмах памяти и в регуляции агрессивного поведения).


Классификация несахарного диабета

Принято выделять 2 клинические формы данного заболевания:

  1. Нейрогенный несахарный диабет (центральный). Развивается в результате патологических изменений в нервной системе, в частности, в области гипоталамуса или задней доли гипофиза. Как правило, причиной возникновения болезни в данном случае являются операции по полному или частичному удалению гипофиза, инфильтративная патология данной области (гемохроматоз, саркоидоз), травмы или изменения воспалительной природы. В ряде случаев нейрогенный несахарный диабет является идиопатическим, определяясь одновременно у нескольких членов одной семьи.
  2. Нефрогенный несахарный диабет (периферический). Данная форма заболевания является следствием снижения или полного отсутствия чувствительности дистальных почечных канальцев к биологическим эффектам, оказываемым вазопрессином. Как правило, это наблюдается в случае хронической патологии почек (при пиелонефрите или на фоне поликистоза почек), длительном снижении в крови содержания калия и повышении уровня кальция, при недостаточном поступлении с пищей белка – белковом голодании, синдроме Шегрена, некоторых врожденных дефектах. В ряде случаев болезнь носит семейный характер.

Причины и механизмы развития несахарного диабета

Факторами, предрасполагающими к развитию данной патологии, являются:

  • заболевания инфекционной природы, особенно вирусные;
  • опухоли мозга (менингиома, краниофарингиома);
  • метастазы в область гипоталамуса рака внемозговой локализации (как правило, бронхогенного – происходящего из тканей бронхов, и рака молочной железы);
  • травмы черепа;
  • сотрясения мозга;
  • генетическая предрасположенность.

В случае недостаточного синтеза вазопрессина реабсорбция воды в дистальных почечных канальцах нарушается, что приводит к выведению больших объемов жидкости из организма, существенному повышению осмотического давления плазмы крови, раздражению центра жажды, расположенного в гипоталамусе, и развитию полидипсии.

Клинические проявления несахарного диабета

Несахарный диабет: симптомы, диагностика и лечениеБолезнь дебютирует внезапно, с появления сильной жажды (полидипсии) и частых обильных мочеиспусканий (полиурии): объем выделяемой за сутки мочи может достигать 20 литров. Эти два симптома беспокоят больных как днем, так и ночью, заставляя пробуждаться, идти в туалет, а затем снова и снова пить воду. Выделяемая больным моча светлая, прозрачная, с низким удельным весом.

В связи с постоянными недосыпаниями и снижением содержания жидкости в организме больных беспокоят общая слабость, быстрая утомляемость, эмоциональная неуравновешенность, раздражительность, сухость кожи, снижение потоотделения.

В стадии развернутой клинической симптоматики отмечаются:

  • отсутствие аппетита;
  • снижение массы тела больного;
  • признаки растяжения и опущения желудка (тяжесть в эпигастрии, тошнота, боли в области желудка);
  • признаки дискинезии желчевыводящих путей (тупая или схваткообразная боль в правом подреберье, тошнота, рвота, изжога, отрыжка, горький привкус во рту и так далее);
  • признаки раздражения кишечника (вздутие живота, блуждающие схваткообразные боли по всему животу, неустойчивый стул).

При ограничении приема жидкости состояние больного существенно ухудшается — его беспокоит интенсивная головная боль, сухость во рту, учащенное, усиленное сердцебиение. Артериальное давление снижается, кровь сгущается, что способствует  развитию осложнений, температура тела возрастает, отмечаются психические расстройства, то есть развивается обезвоживание организма, синдром дегидратации.

Симптомами несахарного диабета у мужчин являются снижение полового влечения и потенции.

Симптомы несахарного диабета у женщин: нарушения менструального цикла вплоть до аменореи, связанное с этим бесплодие, а в случае, если беременность все-таки наступила – повышенный риск самопроизвольного аборта.

Симптомы сахарного диабета у детей ярко выражены. У новорожденных и детей раннего возраста  состояние при данном заболевании, как правило, тяжелое. Отмечается повышение температуры тела, возникает необъяснимая рвота, развиваются нарушения со стороны нервной системы. У старших детей вплоть до подросткового возраста симптомом несахарного диабета является ночное недержание мочи, или энурез.

Могут определяться и другие всевозможные симптомы, связанные с основным заболеванием, вызвавшим дефицит в организме вазопрессина, такие, как:

  • выраженные головные боли (при опухолях мозга);
  • боли в грудной клетке или в области молочных желез (при раке бронхов и молочных желез соответственно);
  • нарушения зрения (если опухоль давит на область, отвечающую за зрительную функцию);
  • повышение температуры тела (при воспалительных заболеваниях мозга) и так далее;
  • симптомы недостаточности гипофиза – пангипопитуитаризма (при органическом поражении гипофизарной области).

Диагностика несахарного диабета

Критерием диагностики является обильный суточный диурез – от 5 до 20 литров и даже более, при низкой относительной плотности мочи – 1.000-1.005.

В общем анализе крови отмечаются признаки ее сгущения (повышенное содержание эритроцитов – эритроцитоз, высокий гематокрит (отношение объема форменных элементов крови к объему плазмы)). Осмолярность плазмы крови повышена (свыше 285 ммоль/л).

При определении уровня антидиуретического гормона в плазме крови отмечается его снижение – менее 0.6 нг/л.

Если после проведенных исследований диагноз несахарного диабета все же вызывает у специалиста сомнения, больному может быть назначена проба с воздержанием от приема жидкости. Проводиться она должна исключительно под контролем врача, поскольку, как было сказано выше, состояние больного при ограничении  приема жидкости существенно ухудшается – врачу необходимо отследить это состояние и вовремя оказать больному медицинскую помощь. Критериями оценки данной пробы являются:

  • объем выделенной мочи;
  • относительная плотность ее;
  • масса тела больного;
  • общее его самочувствие;
  • уровень артериального давления;
  • частота пульса.

Если же при проведении этой пробы количество выделяемой мочи уменьшается, удельный вес ее возрастает, артериальное давление, пульс и масса тела больного остаются стабильны, больной чувствует себя удовлетворительно, не отмечая появление новых неприятных для него симптомов, диагноз «несахарный диабет» отвергается.


Дифференциальная диагностика при несахарном диабете

Основными патологическими состояниями, от которых следует отличать нейрогенный несахарный диабет, являются:

  • психогенная полидипсия;
  • хроническая почечная недостаточность;
  • сахарный диабет;
  • нефрогенный несахарный диабет.

Общими симптомами для несахарного диабета и психогенной полидипсии являются повышенная жажда и частые обильные мочеиспускания. Однако психогенная полидипсия развивается не внезапно, а постепенно, при этом состояние больной (да-да, это заболевание присуще именно женщинам) существенно не меняется. При психогенной полидипсии отсутствуют признаки сгущения крови, не развиваются симптомы дегидратации в случае проведения пробы с ограничением жидкости: объем выделяемой мочи снижается, а плотность ее становится больше.

Хронической почечной недостаточности также могут сопутствовать жажда и обильный диурез. Однако данное состояние также сопровождается наличием мочевого синдрома (наличием в моче белка, лейкоцитов и эритроцитов, не сопровождающимся какой-либо внешней симптоматикой)  и высокого диастолического (в народе – «нижнего») давления. Кроме того, при почечной недостаточности определяется повышение в крови уровней мочевины и креатинина, которые при несахарном диабете находятся в пределах нормы.

При сахарном диабете, в отличие от несахарного, в крови определяется высокий уровень глюкозы, кроме того, повышена относительная плотность мочи и отмечается глюкозурия (выделение глюкозы с мочой).

Нефрогенный несахарный диабет по клиническим проявлениям сходен с центральной его формой: сильная жажда, частые обильные мочеиспускания, признаки сгущения крови и дегидратации, низкий удельный вес мочи – все это присуще и той, и другой формам болезни. Отличием периферической формы является нормальный или даже повышенный уровень антидиуретического гормона (вазопрессина) в крови. Кроме того, в данном случае отсутствует эффект от мочегонных препаратов, поскольку причиной периферической формы является нечувствительность рецепторов клеток почечных канальцев к АДГ.

Лечение несахарного диабета

Начинают лечение симптоматического несахарного диабета с устранения причины, вызвавшей его, например, с лечения инфекционного процесса или травмы мозга, удаления опухоли.

Идиопатический несахарный диабет и другие его формы до устранения причины лечат заместительной терапией препаратами вазопрессина. Синтетический вазопрессин – десмопрессин на сегодняшний день выпускают в различных лекарственных формах – в виде раствора (капли в нос), таблеток, спрея. Наиболее удобной в применении, а также эффективной и безопасной считается таблетированная форма препарата, названная Минирин. В результате приема препарата объем мочи уменьшается, а удельный вес возрастает, осмолярность плазмы крови снижается до нормальных показателей. Частота мочеиспусканий и объем выделяемой мочи нормализуется, постоянное чувство жажды исчезает.

Вероятность передозировки вазопрессина при приеме таблетированной его формы минимальна, поскольку дозировка его точная, в отличие от назальных капель, которые случайно можно капнуть более чем необходимо, что может вызвать снижение уровня натрия в крови – гипонатриемию. К тому же таблетка не вызывает атрофических изменений слизистой носа, которые нередки при применении назальных форм препарата.

Помимо препаратов вазопрессина больному показаны инфузии в больших объемах водно-солевых растворов с целью коррекции водно-электролитного баланса. Положительный эффект также оказывают препараты лития (лития карбонат).

Прогноз при несахарном диабете

Идиопатический несахарный диабет при условии адекватной заместительной терапии опасности для жизни больного не представляет, однако и выздоровление при данной форме невозможно.

Несахарный диабет, который возник на фоне каких-либо иных заболеваний, в ряде случаев проходит самопроизвольно после устранения причины, вызвавшей его.

 

myfamilydoctor.ru

Причины развития несахарного диабета

Вазопрессин синтезируется в гипоталамусе, затем поступает в гипофиз. Уже непосредственно из гипофиза гормон попадает в кровь. Основная функция вазопрессина — регуляция водного баланса.

В почечных канальцах осуществляется реабсорбция —  обратное всасывание в кровь необходимых микроэлементов, воды. При снижении уровня вазопрессина происходит уменьшение реабсорбции воды. Таким образом, вода не всасывается обратно, а выводится с мочой в большом количестве. Так, при несахарном диабете объем суточного диуреза может достигать двадцати литров!

Причины развития несахарного диабета

Различают несколько видов несахарного диабета:

  • Центральный — обусловлен нарушением синтеза вазопрессина гипоталамусом или же нарушением его секреции гипофизом.
  • Нефрогенный — обусловлен резистентностью к вазопрессину рецепторов, находящихся в почках.
  • Первичная полидипсия — возникает при патологической жажде (дипсогенной полидипсии) или навязчивом желании пить (психогенная полидипсия). В этих случаях при чрезмерном потреблении воды компенсаторно снижается выработка вазопрессина.
  • Гестагенный — связан с чрезмерной активностью специфического фермента вырабатываемого плацентой — аргининаминопептидазы, который разрушает вазопрессин.
  • Функциональный — наблюдается у детей до года жизни из-за возрастного несовершенства концентрационной функции почек. Чрезмерная активность фермента фосфодиэстеразы 5-го типа приводит к ухудшению восприимчивости вазопрессина почечными рецепторами.
  • Ятрогенный — вызванный приемом диуретиков.

042_r1

Несахарный диабет может быть врожденным или же приобретенным. Врожденный тип несахарного диабета связан с генетическими нарушениями. А приобретенный может возникнуть под воздействием множества факторов.

Причины, приводящие к развитию центрального несахарного диабета:

  1. Травмы головного мозга;
  2. Операции, проведенные на головном мозге;
  3. Опухоли и метастазы головного мозга;
  4. Гипоксическое, ишемическое повреждение мозга;
  5. Сосудистая патология — мальформация сосудов, аневризма;
  6. Гранулема мозга;
  7. Инфекционные заболевания.

1diabetist_

Причины, приводящие к развитию нефрогенного несахарного диабета:

  1. Метаболические нарушения — гиперкальциемия, гипокалиемия;
  2. Хроническая почечная недостаточность в полиурической стадии;
  3. Прием нефротоксических препаратов;
  4. Поликистоз почек;
  5. Амилоидоз почек;
  6. Пиелонефрит;
  7. Синдром Шегрена.

mahanizm obrazovaniya mochi 0

Симптомы несахарного диабета

Самым ранним признаком заболевания является полиурия — увеличение диуреза. В среднем у больных наблюдается увеличение диуреза до пяти-шести литров мочи за сутки. Позывы к мочеиспусканию возникают даже ночью. При ограничении приема воды состояние больного ухудшается: появляются головная боль, учащение сердцебиения, снижение артериального давления, лихорадка, рвота, психомоторное возбуждение.

На фоне чрезмерной потери жидкости возникает компенсаторная полидипсия — жажда. Причем характерно, что утолить жажду удается только с помощью прохладной воды. Кроме того, наблюдаются сухость кожи и слизистых оболочек, а также уменьшение слюно- и потоотделение.

У младенцев клиническая симптоматика отличается от таковой у взрослых. Это связано с тем, что при наличии жажды, ребенок не может сообщить об этом, а значит, утраченная жидкость не возобновляется в полной мере. У детей наблюдаются такие симптомы:

  • chem-mozhet-byit-vyizvana-blednost-rebenka--460x306Потеря массы тела;
  • Задержка развития;
  • Бледность кожных покровов;
  • Отсутствие аппетита;
  • Отсутствие слез и пота;
  • Рвота;
  • Повышение температуры тела.

Обратите внимание: у детей раннего возраста на фоне обезвоживания быстро развиваются гипернатриемия и гиперосмолярность крови, сопровождающиеся появлением судорог и развитием комы.

Диагностика несахарного диабета

Для выявления несахарного диабета проводят следующий комплекс исследований:

  1. Общий анализ мочи — определяется низкая относительная плотность (1,000-1,005);
  2. Клинический анализ крови  — высокий гематокрит, увеличение эритроцитов;
  3. Исследование крови на сахар — глюкоза в пределах нормы;
  4. Биохимическое исследование крови — повышение натрия;
  5. Исследование мочи по Земницкому — обильное отделение мочи, низкая относительная плотность (1,000-1,005);
  6. Проба с сухоедением;
  7. Проба с десмопрессином;
  8. МРТ головного мозга;
  9. УЗИ почек.

Диагностика несахарного диабета

Проба с сухоедением

Утром натощак пациента взвешивают, измеряют артериальное давление и пульс. В крови определяют уровень натрия, а также осмолярность. А в моче проводят измерение осмолярности и плотности. Затем пациент полностью прекращает прием жидкости на 6-14 часов, а пищи на восемь. Каждые один-два часа пациента взвешивают и повторяют все исследования.

Проведение исследования прекращают в следующих ситуациях:

  • При потере более трех-пяти процентов массы тела;
  • При тяжелом общем самочувствии;
  • Невыносимой жажде;
  • Повышении уровня натрия и осмолярности крови выше нормы;
  • Повышении осмолярности мочи свыше 300 мОсм/л.

В пользу центрального генеза несахарного диабета свидетельствуют повышение осмолярности и натрия крови, а также потеря массы тела на три-пять процентов. shutterstock_221978551

А при нефрогенном генезе несахарного диабета наблюдаются уменьшение объема диуреза, отсутствие изменений массы тела, натрий в крови содержится в пределах нормы.

Проба с десмопрессином

Тест с десмопрессином проводят для выяснения причины несахарного диабета. Для этого человек принимает 0,1 мг десмопрессина. Через два, а затем четыре часа отбирается моча для определения ее объема и осмолярности.

Если уровень осмолярности увеличился более чем на 50%, значит у пациента центральный несахарный диабет. Если осмолярность мочи увеличивается менее чем на 50%, значит у больного нефрогенная форма заболевания.

Tabl4Bez-imeni-1

Лечение несахарного диабета

Больным с несахарным диабетом нельзя ограничивать прием жидкости. Исключение составляют лишь те пациенты, у которых имеются нарушения центра жажды. В таком случае показан фиксированный прием жидкости.

Основным препаратом, применяемым в лечении несахарного диабета, является аналог вазопрессина — десмопрессин, выпускаемый в виде таблеток, а также назальных капель. Цель терапии — подбор минимально эффективной дозы медикамента для устранения жажды и полиурии.

Обратите внимание: Прием пищи снижает всасываемость препарата и его эффективность. Поэтому таблетированный десмопрессин следует принимать за сорок минут до еды или же спустя два часа после.

При нефрогенной форме несахарного диабета пациентам назначают диету с низким содержанием натрия (соли), а также тиазидные диуретики (гидрохлортиазид, циклометиазид). В качестве дополнения к лечению могут также применяться препараты из группы НПВС (индометацин, ибупрофен).

Григорова Валерия, медицинский обозреватель

1,566 просмотров всего, 3 просмотров сегодня

banner

    okeydoc.ru

    Несахарный диабет (НД) (лат. diabetes insipidus) — тяжелое заболевание, имеющее в своей основе дефект синтеза, секреции или действия аргинин-вазопрессина (АВП), что приводит к утрате способности почек реабсорбировать воду и концентрировать мочу, и проявляющееся выраженной жаждой и экскрецией большого количества разведенной мочи.

    Гормон АВП является самым важным регулятором водно-электролитного обмена в организме человека. Его функция заключается в поддержании осмотического гомеостаза и объема циркулирующей жидкости. АВП синтезируется в телах нейронов, образующих супраоптическое и паравентрикулярное ядра гипоталамуса, связывается с белком-носителем нейрофизином [3, 4]. Комплекс «АВП — нейрофизин» в виде гранул транспортируется к терминальным расширениям аксонов нейрогипофиза и срединного возвышения, где накапливается и секретируется в кровь [7, 14].

    После попадания в кровь АВП связывается с вазопрессиновыми рецепторами 2-го типа (V2) на базальной мембране клеток собирательных канальцев почек, активация которых приводит к каскаду и встраиванию белка «водной поры», аквапорина-2, на поверхность апикальной мембраны, а аквапорина-3 и -4 — на поверхность базальной мембраны клеток собирательных канальцев, что повышает проницаемость клеток для воды и обеспечивает ее реабсорбцию из просвета канальцев обратно в кровяное русло, уменьшает диурез [8, 9, 13].

    Эпидемиология

    Распространенность НД, как было показано на московской популяции, составляет 0,004 %, что полностью сопоставимо с данными зарубежных источников (0,004–0,01 %) [5, 21, 23]. Отмечается мировая тенденция к росту распространенности НД, в частности за счет его центральной формы, что связывают с повышением числа оперативных вмешательств, проводимых на головном мозге, а также количества черепно-мозговых травм, при которых случаи развития НД составляют до 30 % [12, 17, 20]. Считается, что НД одинаково часто страдают как женщины, так и мужчины, но, по данным ФГУ «Эндокринологический научный центр» (ЭНЦ), соотношение заболеваемости женщин и мужчин составляет 2,2 : 1. Пик заболеваемости приходится на вторую-третью декады жизни [1, 2, 9].

    Патогенез и клиническая симптоматика

    Выделяют несколько различающихся по патогенезу типов НД, которые представлены в табл. 1.

    При НД, за исключением первичной полидипсии, абсолютная (отсутствие/снижение гормона в крови) или относительная (резистентность к действию гормона) недостаточность АВП проявляется снижением реабсорбции воды в почках и выделением большого количества неконцентрированной мочи, что приводит к дегидратации (дефициту внутриклеточной и внутрисосудистой жидкости), развитию гиперосмоляльности плазмы, активации осморецепторов гипоталамуса и возникновению жажды [10, 16, 24, 25].

    Основные симптомы НД [1]:

    — жажда (полидипсия; количество выпиваемой жидкости колеблется от 3 до 20 л);

    — обильное, учащенное мочеиспускание (полиурия), ночное мочеиспускание (никтурия);

    — общая дегидратация (сухость кожи и слизистых оболочек, уменьшение слюно- и потоотделения; при неадекватности восполнения потерь жидкости наступает резко выраженная дегидратация, проявляющаяся общей слабостью, головными болями, тошнотой, рвотой, лихорадкой, судорогами, тахикардией, сгущением крови, коллаптоидными состояниями или психомоторными возбуждениями);

    — желудочно-кишечные проявления (постоянная перегрузка водой приводит к растяжению желудка, снижению секреторной функции желудочно-кишечного тракта, запорам).

    При первичной полидипсии не выявляется какого-либо дефицита секреции или действия АВП [23]. Причинами заболевания, как правило, служат снижение порога чувствительности центра жажды, когда пациент чувствует жажду при совершенно нормальной или даже сниженной концентрации электролитов/осмоляльности крови, а также избыточный прием жидкости вследствие компульсивного (маниакального) желания пить, что может наблюдаться при манифестации различных психических заболеваний. Объем циркулирующей жидкости в организме у таких пациентов повышен, поэтому для клинической картины не характерно наличие симптомов дегидратации — напротив, пациенты могут предъявлять жалобы на потливость или слюнотечение. Разведение крови проявляется снижением уровней электролитов/осмоляльности, что приводит к физиологическому блоку синтеза и секреции АВП и, таким образом, к водному диурезу, целью которого является выведение лишней воды, поступившей в организм [4, 6, 18, 22, 26].

    Дифференциальная диагностика

    В клинической практике, как правило, приходится проводить дифференциальную диагностику между тремя основными типами НД: центральным НД, почечным НД и первичной полидипсией, разделение которых крайне важно для назначения патогенетического лечения, предупреждения потенциально опасных побочных эффектов неправомерно назначенного лечения и для дальнейшего направленного поиска причин заболевания (табл. 2) [2].

    В ФГУ ЭНЦ разработан диагностический алгоритм заболевания. Дифференциальная диагностика НД базируется на четырех основных этапах: на первом подтверждается гипотоническая полиурия у пациентов с синдромом полиурии — полидипсии, на втором исключаются наиболее распространенные причины нефрогенного НД (сахарный диабет, гиперкальциемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, хроническая почечная недостаточность, мочевая инфекция и др.), на третьем проводятся проба с сухоедением и тест с десмопрессином для исключения первичной полидипсии и нефрогенного НД соответственно, на четвертом ведется активный поиск причин, например при подтверждении центрального НД осуществляется МРТ-исследование головного мозга [2, 22, 23] (рис. 1).

    Измерение осмотической концентрации крови и мочи при проведении дифференциальной диагностики НД имеет первостепенное значение, так как именно этот показатель влияет на секрецию АВП через осморецепторы гипоталамуса и является косвенным показателем действия гормона на V2-рецепторы почек [14, 18]. В норме осмоляльность крови составляет 280– 300 мОсм/кг, ночной или максимально концентрированной порции мочи — 600–1200 мОсм/кг. Определение относительной плотности мочи менее специфично для НД и имеет некоторые ограничения, такие как невозможность измерения этого показателя в крови, выраженная зависимость результата от присутствия клеточных и неклеточных элементов (клеток крови, эпителия, бактерий и др.) и ошибки диагностики [23, 24]. Как было показано в исследованиях, проводившихся в ФГУ ЭНЦ, определение относительной плотности мочи для диагностики НД сопряжено с гипердиагностикой заболевания более чем у 15 % пациентов и неправомерным назначением десмопрессина.

    Осмотическая концентрация может измеряться специальным прибором — осмометром — по снижению точки замерзания жидкости или рассчитываться по формуле из показателей биохимического анализа, которая имеет следующий вид: Осмолярность = 2 ×  ×  [Na (ммоль/л) + К (ммоль/л)] + глюкоза (ммоль/л) + + мочевина (ммоль/л) + 0,03 × общий белок (г/л).

    Лечение

    История лечения центрального НД берет свое начало с 1912 г., с первого применения при этом заболевании вытяжки задней доли гипофиза. В 1954 г. американский биохимик Vincent du Vigneaud описал структуру и синтезировал АВП, годом позже за эти успехи ему была присуждена Нобелевская премия. Препараты синтетического АВП обладали теми же недостатками, что и эндогенный АВП, — очень низкой эффективностью и малой продолжительностью действия, частыми побочными явлениями при интраназальном применении. Таннат АВП (питрессин), максимальная длительность действия которого составляла 5–6 дней, в то время считался наиболее эффективным. Причинами ограничения его применения были болезненность внутримышечных инъекций, развитие абсцессов в месте введения, частые эпизоды передозировки препарата. Переломным моментом стало появление в 1974 г. десмопрессина — синтетического аналога природного АВП, специфического агониста V2-рецепторов, лишенного сосудосуживающей активности и обладающего более выраженным и продолжительным антидиуретическим эффектом [3, 19].

    Более 30 лет в заместительной терапии центрального НД применялся десмопрессин в каплях для интраназального введения (адиуретин). В настоящее время в России имеются две формы десмопрессина: таблетки минирин (Ferring, Швеция) и спрей назальный дозированный пресайнекс (Mipharm, Италия).

    При центральном НД назначается терапия десмопрессином в начальной дозе 0,1 мг 2–3 раза в сутки внутрь за 30–40 минут до или через 2 часа после еды либо 10 мкг 2 раза в сутки интраназально. Как было показано при обследовании пациентов, получающих постоянную терапию десмопрессином, в ФГУ ЭНЦ, средние суточные дозы препарата для лечения центрального НД варьируют от 0,1 до 1,6 мг внутрь и от 10 до 40 мкг интраназально, что обусловлено индивидуальной чувствительностью к препарату и особенностями кишечного и назального всасывания [4, 5, 22, 25]. Потребность в препарате зачастую не коррелирует с объемом выпиваемой/выделяемой жидкости без лечения, индексом массы тела или полом пациента. Однако отмечено, что наименьшая потребность в препарате (0,1–0,2 мг/сут) характерна для пациентов с центральным НД послеоперационного и травматического генеза, а самая высокая потребность (до 1,2–2,4 мг/сут в 5–6 приемов) — для некоторых пациентов с идиопатическим вариантом центрального НД [5].

    При использовании препарата внутрь натощак антидиуретическая активность наступает в течение 1 часа и длится от 7 до 12 часов. Интраназальное применение характеризуется более быстрым началом действия — через 15–30 минут. Прием препарата внутрь с пищей снижает его биодоступность и, следовательно, выраженность и продолжительность действия, поэтому при невозможности приема натощак (что нередко бывает при кратности назначения более 2 раз в сутки в середине дня) возможен прием под язык до полного рассасывания. Разжевывание или другое измельчение таблетки не снижает эффективности препарата. При простудных или аллергических заболеваниях, сопровождающихся отеком слизистой носа и невозможностью интраназального применения десмопрессина, распыление препарата в полость рта в дозах, превышающих интраназальные в 1,5–2 раза, может помочь компенсировать симптомы полиурии — полидипсии [11, 23].

    В случае необходимости смены одной формы десмопрессина на другую можно воспользоваться следующим ориентировочным пересчетом дозы: клиническая эффективность 0,2 мг таблетированного десмопрессина равна таковой у 10 мкг интраназального. На практике таблетированная форма более удобна при небольшой (до 0,4 мг/сут) потребности пациента в препарате, так как таблетки выпускаются в двух различных дозировках (0,1 и 0,2 мг) и при необходимости легко делятся на части. Интраназальная форма бывает практически незаменима у пациентов с высокой потребностью в препарате (более 40 мкг/сут), которые составляют примерно 10–15 % от всех пациентов с центральным НД.

    Основная цель лечения десмопрессином — подбор минимально эффективной дозы препарата для купирования избыточной жажды и полиурии. Не следует ставить целью лечения обязательное повышение относительной плотности мочи, особенно в каждой из проб анализа мочи по Зимницкому, поскольку не у всех пациентов с центральным НД на фоне клинической компенсации заболевания достигаются нормальные показатели концентрационной функции почек (с учетом физиологической вариабельности концентрации мочи в течение дня, пожилого возраста, сопутствующей патологии почек и др.) [14, 22, 23].

    При лечении десмопрессином необходимо инструктировать пациентов о правилах питьевого режима — рекомендовать им пить только при жажде, избегать приема избыточных объемов жидкости.

    Залог успеха лечения центрального НД заключается в адекватной чувствительности центра жажды, нарушения которой могут сопутствовать и осложнять течение НД [5, 15, 18, 26]. При изменении функционального состояния центра жажды в сторону снижения порога чувствительности, гипердипсии, пациенты предрасположены к развитию такого осложнения терапии десмопрессином, как водная интоксикация, являющаяся потенциальным жизнеугрожающим состоянием [8]. Таким пациентам рекомендуется периодически пропускать приемы препарата для выделения задержанного избытка жидкости или принимать жидкость фиксированно [2, 6].

    Состояние адипсии при центральном НД может проявляться чередованием эпизодов гипо- и гипернатриемии [2].

    Ведение таких пациентов осуществляется при фиксированном ежедневном объеме потребления жидкости или с рекомендациями приема жидкости в объеме выделенной мочи. Пациентам с нарушением ощущения жажды требуется особый динамический контроль состояния с ежемесячным, а в некоторых случаях и более частым определением осмоляльности и концентрации натрия крови.

    Особого внимания требует лечение центрального НД после нейрохирургических вмешательств или черепно-мозговых травм, поскольку до 75 % случаев заболевания имеют транзиторное, а 3–5 % — трехфазное течение (I фаза — 5–7 дней — центральный НД; II фаза — 7–10 дней — синдром неадекватной секреции АВП; III фаза — постоянный центральный НД) [12, 17, 20]. После операции на головном мозге или черепно-мозговой травмы лечение десмопрессином назначается при наличии симптомов НД (полидипсии, поли-урии, гипернатриемии, гиперосмоляльности крови) в дозе 0,05–0,1 мг 2–3 раза в сутки. Каждые 1–3 дня оценивается необходимость приема препарата: пропускается очередная доза, контролируется возобновление симптомов НД. Через 3–4 недели назначается постоянная терапия в подобранной дозе. Такой подход позволяет избежать возможных осложнений лечения, связанных с транзиторным или трехфазным течением центрального НД, которые проявляются водной интоксикацией (гипонатриемией, повышением артериального давления, отеками, слабостью, снижением уровня сознания вплоть до комы). Учитывая высокую вероятность ремиссии послеоперационного центрального НД, которая обычно приходится на 3–6-й месяц после операции, при выписке из стационара пациента целесообразно инструктировать о симптомах водной интоксикации и мерах по ее предотвращению и лечению (рекомендовать снижение дозы/отмену десмопрессина, в тяжелых случаях — применение фуросемида) [8, 12, 17].

    Каких-либо контролированных исследований по применению десмопрессина у беременных женщин не проводилось. В настоящее время известно о более чем 150 случаях использования десмопрессина у беременных без вреда для женщины и плода. Десмопрессин для матери в терапевтических дозах трансплацентарный барьер не проходит. Репродуктивные исследования на крысах и кроликах изменений у плодов на фоне приема препарата не выявили. Поэтому при наступлении беременности у пациентки с центральным НД лечение препаратом продолжают в необходимых дозах, которые практически не нуждаются в коррекции [22, 23]. НД при беременности нередко выделяют как отдельный тип НД — гестагенный (табл. 1). Диагностика и лечение гестагенного НД не отличаются от таковых при центральном НД. Причиной заболевания служит разрушение эндогенного АВП активными ферментами плаценты — вазопрессиназами [8, 22, 23]. Уровень АВП в крови пациентов снижен. Полиурия начинается обычно в III триместре, а после родов спонтанно исчезает. Поли-урия не реагирует на экзогенный АВП, но поддается лечению десмопрессином [1, 8].

    Лечение почечного НД при первичной форме заболевания проводится с помощью тиазидных диуретиков и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Данное лечение не является патогенетическим, но позволяет уменьшить объем суточной мочи и жажду у большинства пациентов. К сожалению, применение этих препаратов не так эффективно, как терапия десмопрессином при центральном НД, и объем диуреза редко снижается более чем на 50 % от его первоначальных значений. Много вопросов вызывает также безопасность такой терапии, поскольку и тиазидные диуретики, и препараты группы НПВС при продолжительной терапии обладают рядом серьезных побочных эффектов [23]. Применяются гидрохлортиазид в дозах 25–50 мг/сут, ибупрофен — 600–800 мг/сут, индометацин — 25–75 мг/сут. При приобретенном нефрогенном НД в обязательном порядке проводится лечение сопутствующего заболевания (гиперпаратиреоза, гипокалиемии и др.) [2, 14].

    Лечение частичных/легких форм НД (с объемом выделяемой мочи менее 4 л в сутки) может проводиться без медикаментозной терапии — назначением потребления достаточных количеств жидкости для удовлетворения жажды [14].

    Лечение первичной полидипсии. При психогенной полидипсии в части случаев происходит «выздоровление» после объяснения пациенту причины его заболевания или наглядной демонстрации концентрации мочи при ограничении приема жидкости в ходе дифференциальной диагностики. У некоторых пациентов эффективным бывает назначение карбамазепина в дозе 200–400 мг/сут — облегчение жажды может наблюдаться не сразу, а развиваться постепенно в течение месяца, при отсутствии положительного влияния препарата более 1–2 месяцев продолжение его приема не рекомендовано [8]. Одним из подходов к лечению первичной полидипсии может являться применение десмопрессина в прерывистом режиме, т.е. с обязательным пропуском очередной дозы (от ежедневного до нескольких раз в неделю). Это позволяет сократить объем выделяемой мочи и нивелировать проявления жажды. Но необходимо заметить, что такая терапия подойдет только тем пациентам с первичной полидипсией, которые могут испытывать чувство насыщения жидкостью, у других пациентов неминуемым будет развитие водной интоксикации на фоне приема десмопрессина. В некоторых случаях могут оказаться неэффективными как психотерапия, так и применение психотропных препаратов [14, 23, 25].

    Заключение

    Таким образом, в лекции представлены последние данные о состоянии проблемы несахарного диабета в настоящее время: эпидемиология, классификация, патогенез, клиническая симптоматика, дифференциальная диагностика, а также подробно обсуждаются современные подходы к лечению несахарного диабета.

    www.mif-ua.com