Сахарный диабет 2 типа патогенез

Этиология сахарного диабета 2 типа

Многофакторное заболевание с наследственной предрасположенностью (при наличии СД 2 у одного из родителей вероятность его развития у потомков на протяжении жизни составляет 40%.)

Факторами риска развития СД 2 являются:

1. Ожирение, особенно висцеральное
2. Этническая принадлежность
3. Малоподвижный образ жизни
4. Особенности питания
5. Артериальная гипертензия

Патогенез сахарного диабета 2 типа

Основа- секреторная дисфункция бетта-клеток, которая заключается в замедлении раннего секреторного выброса инсулина в ответ на увеличение уровня глюкозы в крови.

При этом 1-я (быстрая) фаза секреции, которая заключается в опорожнении везикул с накопленным инсулином, фактически отсутствует, а 2-я (медленная) фаза секреции осуществляется в ответ на стабилизирующуюся гипергликемию постоянно, в тоническом режиме, и несмотря на избыточную секрецию инсулина, уровень гликемии на фоне инсулинорезистентности не нормализуется.

Следствием гиперинсулиемии является снижение чувствительности и числа инсулиновых рецепторов, а также подавление пострецепторных механизмов, опосредующих эффекты инсулина (инсулинорезистентность).

Содержание основного транспортера глюкозы в мышечных и жировых клетках снижено на 40% у  лиц с висцеральным ожирением и на 80% у пациентов с Д 1 типа. Вследствие инсулинорезистентности гепатоцитов и портальной гиперинсулинемии происходит гиперпродукция глюкозы печенью, и развивается гиперкликемия натощак.

Сама по себе гиперкликемия неблагоприятно влияет на характер и уровень секреторной активности бетта-клеток – глюкозотоксичность. Длительно, на протяжении многих лет и десятилетий существующая гипергликемия в конечном счете приводит к истощению продукции инсулина бетта-клетками и у пациента появляются некоторые симптомы дефицита инсулина – похудание, кетоз при сопутствующих инфекционных заболеваниях.

В итоге можно выделить 3 уровня:

1. нарушение секреции инсулина
2. периферические ткани становятся резистентны
3. в печени повышается продукция глюкозы

Диагностика сахарного диабета 2 типа

1. Измерение глюкозы натощак (трехкратно).
   Нормальное содержание глюкозы в плазме крови натощак состовляет до 6,1 ммоль/л.
   Если от 6,1 до 7,0 ммоль/л – нарушенная гликемия натощак.
   Более 7 ммоль/л – сахарный диабет.


2. Глюкозотолерантный тест. Он проводится только при сомнительных результатах, то есть если глюкоза от 6,1 до 7,0 ммоль/л.
   За 14 часов до исследования назначается голод, затем берут кровь – устанавливают исходный уровень глюкозы, потом дают выпить 75гр глюкозы, растворенной в 250 мл воды. Через 2 часа берут кровь и смотрят:
   — если менее 7,8 то нормальная толерантность глюкозы.
   — если от 7,8-11,1 то нарушенная толерантность к глюкозе.
   — если более 11,1 то СД.
3. Определение С-пептида, это необходимо для диф.диагноза. Если СД 1 типа то уровень С-пептида должен быть ближе к 0 (от 0-2), если свыше 2 то СД 2 типа.
4. Исследование гликозилированного гемоглобина (показатель углеводного обмена за последние 3 месяца). Норма менее 6,5% до 45 лет. После 45 лет до 65 — 7,0%. После 65 лет – 7,5-8.0%.
5. Определение глюкозы в моче.
6. Ацетон в моче, проба Ланге.
7. ОАК,ОАМ, БХ, гликемический профиль.

Клинические проявления сахарного диабета 2 типа

Постепенное начало заболевания. Симптоматика выражена слабо (отсутствие склонности к кетоацидозу). Частое сочетание с ожирением (80% больных с СД) и артериальной гипертензии.
Заболеванию часто предшествует синдром инсулинорезистентности (метаболический синдром): ожирение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия и дислипидемия (высокая концентрация триглицеридов и низкая концентрация холестерина ЛПВП), а также часто гиперурикемия.

1. Синдром гипергликемии (полидипсия, полиурия, кожный зуд, похудение 10-15 кг на протяжении 1-2 мес.. Выраженная общая и мышечная слабость, снижение работоспособности, сонливость. В начале заболевания у некоторых пациентов может отмечаться повышение аппетита)
2. Синдром глюкозурии (глюкоза в моче.)
3. Синдром острых осложнений
4. Синдром поздних хронических осложнений.

Лечение сахарного диабета 2 типа

Лечение СД 2 типа складывается из 4 компонентов: диетотерапии, физических нагрузок, назначения пероральных сахароснижающих ЛС, инсулинотерапии.
Цели лечения
■ Основная цель лечения больных СД 1 типа — контроль гликемии.
■ Поддержание уровня гликозилированного гемоглобина .
■ Нормализация общего состояния: контроль роста, массы тела, полового созревания, наблюдение за АД (до 130/80 мм рт.ст.), уровнем липидов крови (холестерин ЛПНП до 3 ммоль/л, холестерин ЛПВП более 1,2 ммоль/л, триглицериды до 1,7ммоль/л), контроль функций щитовидной железы.

Немедикаментозное лечение
Главная задача врача — убедить больного в необходимости изменения образа жизни. Снижение массы тела — не всегда единственная цель. Увеличение физической нагрузки и изменения в режиме, диете также оказывают благоприятный эффект, даже в том случае, если добиться снижения массы тела не удалось.

Питание

■ Принципы питания при СД 2 типа: соблюдение нормокалорийной (при ожирении — гипокалорийной) диеты с ограничением насыщенных жиров, холестерина и сокращением приёма легкоусвояемых углеводов (не более 1/3 от всех углеводов).
■ Диета № 9 — базовая терапия для больных с СД 2 типа. Главная цель — снижение массы тела у пациентов с ожирением. Соблюдение диеты часто приводит к нормализации метаболических нарушений.
■ При избыточной массе тела — низкокалорийная диета (≤1800 ккал).
■ Ограничение легкоусвояемых углеводов (сладости, мёд, сладкие напитки).
■ Рекомендуемый состав пищи по количеству калорий (%):
✧ сложные углеводы (макароны, крупы, картофель, овощи, фрукты) 50–60%;
✧ насыщенные жиры (молоко, сыр, животный жир) менее 10%;
✧ полиненасыщенные жиры (маргарин, растительное масло) менее 10%;
✧ белки (рыба, мясо, птица, яйца, кефир, молоко) менее 15%;
✧ алкоголь — не больше 20 г/сут (с учётом калорийности);
✧ умеренное потребление сахарозаменителей;
✧ при артериальной гипертензии необходимо ограничить потребление поваренной соли до 3 г/сут.

Физическая активность

Усиливает гипогликемизирущее действие инсулина, способствует повышению содержания антиатерогенных ЛПНП и уменьшению массы тела.
■ Индивидуальный подбор с учётом возраста больного, наличия осложнений и сопутствующ.

Медикаментозное лечение сахарного диабета 2 типа

Гипогликемические средства
■ При отсутствии эффекта от диетотерапии и физических нагрузок назначают сахароснижающие ЛС.
■ При гликемии натощак более 15 ммоль/л к лечению диетой сразу добавляют пероральные гипогликемические ЛС.

1.Препараты способствующие снижению инсулинорезистентности (сенситайзеры).

Сюда относится метформин и тиазолидиндионы.

Начальная доза метформина 500 мг на ночь или во время ужина. В дальнейшем доза повышается на 2-3 грамма на 2-3 приема.

Механизм действия метформина:
-подавление ГНГ в печени (снижение продукции глюкозы печенью), которое приводит к снижению уровня глюкозы натощак.
-снижение инсулинрезистентности (увеличение утилизации глюкозы периферическими тканями, прежде всего мышцами.)
-активизация анаэробного гликолиза и уменьшение всасывания глюкозы в тонкой кишке.
Метформин — препарат выбора для больных с ожирением.

Тиазолидиндионы (пиоглитазон, розиглитазон) являются агонистами гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-гамма.) Тиазолидиндионы активируют метаболизм глюкозы и липидов в мышечной и жировой тканях, что приводит к повышению активности эндогенного инсулина, то есть у устранению инсулинорезистентность. Суточная доза пиоглитазон – 15-30 мг/сут, розинлитазона -4-8 мг (на 1-2 приема.) Весьма эффективна комбинация тиазолидиндинов с метформином. Противопоказанием к назначению – повышение уровня печеночных трансаминаз. Помимо гепатотоксичности, к побочным эффектам относится задержка жидкости и отеки, кооторые чаще развиваются при комбинации препаратов с инсулином.

2.Препараты, воздействующие на бетта-клетки и способствующие усилению секреции инсулина(секретогены).

Сюда относятся сульфониламочевины и производные аминокислот, которые используются преимущественно после еды. Основной мишенью препаратов сульфанилмочевины являются бетта-клетки панкреатических островков. Препараты сульфанилмочевины связываются на мембране бетта-клеток со специфическими рецепторами, это приводит к закрытию АТФ-зависимых калиевых каналов и деполяризации клеточных мембран, что в свою очередь способствует открытию кальциевых каналов. Поступление кальция внутрь приводит к их дегрануляции и выбросу инсулина в кровь.

Препараты сульфонилмочевины: хлорпромазид.

Производные аминокислот: Гликлазид, начальная – 40, суточная – 80-320, 2 раза в сутки прием; Глибенкламид; Глипизид; Гликвидон

3.Препараты, снижающие всасывание глюкозы в кишечнике.

Сюда относятся акарбоза и гуаровая смола. Механизм действия акарбозы – обратимая блокада альфа-гликозидаз тонкой кишки, в результате которой замедляются процессы ферментирования и всасывания углеводов, снижается скорость резорбции и поступления глюкозы в печень. Начальная доза акрабозы 50 мг 3 раза в день, в дольнейшем может быть увеличена до 100 мг 3 раза в день, препарат принимается непосредственно перед едой или во время еды. Основным побочных эффектом – кишечная диспепсия, которая связана с поступление в толстую кишку невсосавшихся углеводов.

4.Бигуаниды.

Механизм: утилизация глюкозы мышечной тканью путем усиления анаэробного гликолиза в присутствие эндогенного или экзогенного инсулина. Сюда относится метформин.

Сначала назначтаю монотерапию, чаще всего метформин – если гликированный гемоглобин до 7,5%.

Назначение метформина в дозе 850 мг 2 раза в день, увеличиваем постепенно до 1000.

Если гликированный от 7,5 до 8,0% — то двухкомпанентная схема (секретоген + метформин).

Более 8,0% — инсулинотерапия.

Другие лекарственные средства и осложнения

■ Ацетилсалициловая кислота. Применяют для лечения больных СД 2 типа как в качестве первичной, так и вторичной профилактики макрососудистых осложнений. Суточная доза — 100–300 мг.
■ Антигипертензивные ЛС. Целевым значением компенсации СД 2 типа является поддержание АД ниже 130/85 мм рт.ст., что способствует снижению смертности от кардиоваскулярных осложнений. При отсутствии эффекта от нелекарственной терапии (поддержание нормальной массы тела, сокращение потребления соли, физическая нагрузка) назначают медикаментозное лечение.

Дальнейшее ведение больного

■ Самоконтроль гликемии — в дебюте заболевания и при декомпенсации ежедневно.
■ Гликозилированный гемоглобин — 1 раз в 3 мес.
■ Биохимический анализ крови (общий белок, холестерин, триглицериды, билирубин, аминотрансферазы, мочевина, креатинин, калий, натрий, кальций) — 1 раз в год.
■ Общий анализ крови и мочи — 1 раз в год.
■ Определение микроальбуминурии — 2 раза в год с момента диагностики СД.
■ Контроль АД — при каждом посещении врача.
■ ЭКГ — 1 раз в год.
■ Консультация кардиолога — 1 раз в год.
■ Осмотр ног — при каждом посещении врача.
■ Осмотр офтальмолога (прямая офтальмоскопия с широким зрачком) — 1 раз в год с момента диагностики СД, по показаниям — чаще.
■ Консультация невропатолога — 1 раз в год с момента диагностики СД.

Обучение больного

Необходимо обучение больного по программе «Школа больного сахарным диабетом 2 типа». Любое хроническое заболевание требует от пациента приобретения понимания, чем он болеет, что ему грозит и что делать для профилактики инвалидизации и в экстренных случаях. Больной должен быть ориентирован в тактике лечения и параметрах его контроля. Он должен уметь осуществлять самоконтроль состояния (если это технически возможно) и знать тактику и последовательность лабораторного и физикального контроля болезни, пытаться самостоятельно препятствовать развитию осложнений болезни. Программа для больных СД включает занятия по общим вопросам СД, питанию, самоконтролю, лекарственному лечению и профилактике осложнений. Программа действует в России уже 10 лет, охватывает все регионы и врачи о ней знают. Активное обучение больных приводит к улучшению углеводного обмена, снижению массы тела и показателей липидного обмена.
Наиболее распространённым способом самоконтроля, без использования каких-либо приборов, является определение глюкозы в крови с помощью тест-полосок. При нанесении капли крови на тест-полоску возникает химическая реакция, приводящая к изменению цвета. Затем цвет тест-полоски сравнивается с цветовой шкалой, нанесённой на флаконе, в котором хранятся тест-полоски, и таким образом визуально определяют содержание глюкозы в крови. Однако этот метод является недостаточно точным.
Более эффективным средством самоконтроля является использование глюкометров — индивидуальных приборов для самоконтроля. При использовании глюкометров процесс проведения анализа полностью автоматизирован. Для анализа требуется минимальное количество крови. Кроме того, глюкометры часто снабжаются памятью, которая позволяет фиксировать предыдущие результаты, что удобно при контроле диабета. Глюкометры являются портативными, точными и простыми в применении приборами. В настоящее время существует множество типов глюкометров. Все типы приборов имеют свои особенности в использовании, с которыми необходимо ознакомиться с помощью инструкции. Полоски для глюкометров, равно как и визуальные, являются одноразовыми, при этом для глюкометра определённой фирмы подходят только полоски производства фирмы-производителя. Идеально для самоконтроля — измерение сахара крови натощак перед основными приёмами пищи и через 2 часа после приёма пищи, перед сном. Частое измерение гликемии необходимо при подборе дозы при инсулинотерапии и декомпенсации. При достижении компенсации и отсутствии плохого самочувствия возможен более редкий самоконтроль.
Определение сахара в моче — менее информативный способ оценки состояния организма, так как он зависит от индивидуального «почечного порога» и представляет собой средний уровень сахара в крови за время после последнего мочеиспускания, а не отражает истинные колебания сахара в крови.
Ещё одним методом самоконтроля служит определение содержания ацетона в моче. Как правило, ацетон в моче необходимо определять, если показатели уровня глюкозы в крови достаточно долго превышали 13,0 ммоль/л или уровень глюкозы в моче составлял 2% и выше, а также при внезапном ухудшении самочувствия, при появлении признаков диабетического кетоацидоза (тошноты, рвоты, запаха ацетона изо рта и др.) и при возникновении других заболеваний. Обнаружение ацетона в моче указывает на опасность развития диабетической комы. В этом случае необходимо немедленно обратиться к врачу.

Прогноз

Поддержанием нормального уровня глюкозы можно отсрочить или предотвратить развитие осложнений.
Прогноз определяется развитием сосудистых осложнений. Частота сердечно-сосудистых осложнений среди больных СД (9,5–55%) значительно превышает таковую в общей популяции (1,6–4,1%). Риск развития ИБС у больных диабетом с сопутствующей гипертонией в течение 10 лет жизни увеличивается в 14 раз. У больных диабетом резко увеличена частота случаев поражений нижних конечностей с развитием гангрены и последующей ампутацией.

alexmed.info

Согласно современным представлениям, обусловлен двумя ключевыми механизмами: развитием инсулинорезистентности (снижение опосредованной инсулином утилизации глюкозы тканями) периферических тканей-мишеней и гиперсекрецией инсулина, необходимой для преодоления барьера инсулинорезистентности.

Инсулинорезистентность имеет генетическую детерминированность и является главным фактором риска развития сахарного диабета, однако существенное снижение секреторных возможностей инсулярного аппарата поджелудочной железы вызывает постпрандиальная гипергликемия путём индукции окислительного стресса, приводящего к апоптозу В-клеток, т.е. развитию феномена «глюкозотоксичности», который стимулирует быстрое истощение возможностей инсулярного аппарата. Иследование UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) показало, что уже к клиническому дебюту заболевания секреция инсулина у больных снижена в среднем на 50 %. Данный феномен вызывает более раннюю манифестацию сахарного диабета 2 типа.

На начальных стадиях заболевание протекает бессимптомно, поскольку инсулинорезистентность компенсируется гиперинсулинемией, что помогает поддерживать нормальную толерантность к углеводам. В дальнейшем этот механизм истощается, и печень избыточно продуцирует глюкозу, что приводит к гипергликемии натощак. Кроме того, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и нарушения липидного обмена также приводят к нарушению в системе свертывания крови, способствуя развитию прокоагулянтного состояния.

Компенсаторная гиперинсулинемия, направленная на преодоление инсулинорезистентности, формирует «порочный круг», приводя к повышению аппетита и нарастанию массы тела.

Увеличение массы тела выше нормальных показателей, в свою очередь, усугубляет инсулинорезистентность и, соответственно, дополнительно стимулирует секрецию инсулина, что неминуемо приводит к истощению секреторных возможностей B-клеток поджелудочной железы. Возникающее нарушение толерантности к углеводам проявляет себя постпрандиальной гипергликемией. Манифестация сахарного диабета связана с секреторной несостоятельностью B-клеток поджелудочной железы в преодолении инсулинорезистентности (рис.1.)

Кроме того, в развитии сахарного диабета 2 типа играет роль нарушение нормального ритма секреции инсулина. Механизмы развития секреторной дисфункции β-клеток островков Лангерганса при СД 2 типа характеризуются:

· гиперинсулинемией с отсутствием колебания уровня инсулина;

· отсутствием 1-й фазы секреции инсулина,

· при 2-й фазе секреция инсулина осуществляется в ответ на стабилизирующуюся гипергликемию в тоническом режиме, несмотря на избыточную секрецию инсулина (см.рис 2.);

· уровень секреции глюкагона возрастает при увеличении гликемии и снижается при гипогликемии;

· преждевременное опорожнение «незрелых» везикул β-клеток с высвобождением недостаточно сформированного проинсулина, оказывающее атерогенное действие в развитии атеросклероза при метаболическом синдроме.

Нарушение секреции инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой: исчезает характерный для нормальной функции β-клеток ранний пик секреции инсулина при исходно более высоком уровне базальной секреции. В результате общее количество инсулина не снижается, а даже превышает нормальные значения. В то же время недостаточность первой фазы инсулиновой секреции — факт, позволяющий объяснить развитие и сохранение гипергликемии при нормальных показателях глюкозы крови натощак (т.е. нарушение толерантности к глюкозе).

Н сегодняшний дей выделяют третий патогенетический фактор при развитии СД 2 типа — дефект секреции инкретинов — гормонов, вырабатываемых L-клетками и тонкой и толстой кишки и через специфические рецепторы действует на панкреатические β- и α-клетки, желудочно-кишечный тракт, центральную нервную системы, щитовидную железу и сердце: глюкагон-подобный пептид-1 (ГЛП-1) и глюкозо-зависимый инсулинотропный полипептид. Секреция инкретинов является результатом пищевой стимуляции проксимального отдела кишечника и реализуется стимуляцией секреции инсулина и ингибированием секреции глюкагона. Уровень ГЛП-1 при СД 2 типа существенно ниже, чем у здоровых людей, что способствует развитию постпрандиальной гипергликемии и др. нарушениям. При этом действие эндогенного ГЛП-1 лимитировано высокой активностью фермента дипептидил-пептидазы 4 (ДПП-4), вызывающей расщепление молекулы в течение 3–5 минут.

СД 2 типа развивается медленно, с постепенным нарастанием степени нарушения функции β-клеток в большинстве случаев на фоне выраженной ИР, обусловленной избыточной массой тела и висцеральным ожирением и сохраняющейся на протяжении всей последующей жизни пациента (рис. 3). Фоновая ИР усугубляет β-клеточную дисфункцию и обусловливает постепенное развитие и нарастание относительного дефицита инсулина. Параллельно развивается нарушение гликемии натощак, нарушение толерантности к глюкозе и хроническая гипергликемия. В настоящее время принято объединять нарушение гликемии натощак и нарушение толерантности к глюкозе в общее понятие «предиабет», который при отсутствии интервенционных профилактических мероприятий приводит в 70% к развитию манифестного СД 2 типа в течение 3 лет.

Рис.3. Стадии развития СД 2 типа

Последовательность развития патологических состояний (предиабета и манифестного СД 2 типа) определяет и обосновывает последовательность и тактику выбора гипогликемизирующих препаратов.

studopedia.ru

Сахарный диабет (СД) признан экспертами ВОЗ неинфекционной эпидемией и представляет собой серьезную медико–социальную проблему. С 1985 г. число больных увеличилось в 6 раз, и в настоящее время около 177 млн (2,1%) жителей планеты страдает этим заболеванием. Распространенность СД составляет около 6–10% среди взрослого трудоспособного населения и от 8,9 до 16% – среди пожилых людей. Вследствие старения населения, повышения распространенности ожирения, гиподинамии, употребления рафинированной пищи к 2025 г. во всех странах мира сахарным диабетом, предположительно, будут болеть более 300 млн человек. Почти 97% всех случаев диабета приходится на СД 2 типа. По данным И.И. Дедова, в России СД выявлен у 8 млн человек, или 5% всего населения, а к 2025 г. число людей, заболевших диабетом, может увеличиться до 12 млн. Важно отметить, что фактическая распространенность СД 2 типа превышает регистрируемую по обращаемости в 2–3 раза. Кроме того, около 200 млн человек в мире имеют нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ), которая непосредственно предшествует возникновению СД 2 типа.

Социальная значимость СД определяется большим количеством тяжелых хронических осложнений этого заболевания. СД приводит к инвалидизации и преждевременной смерти больных, является важнейшим независимым фактором риска возникновения атеротромботических осложнений и сердеч­но–со­судистой смертности. Две трети пациентов с СД 2 типа умирает от сердечно–сосудистых осложнений: острого инфаркта миокарда, инсульта, ишемической гангрены.
Частота развития ИБС у мужчин, страдающих диабетом, в 2 раза, а у женщин, больных диабетом, в 3 раза превышает частоту встречаемости ИБС в общей популяции. Установлено, что в возрасте от 30 до 55 лет от ИБС погибает 35% больных диабетом, в то время как в общей популяции ИБС является причиной смерти только у 8% мужчин и 4% женщин этой же возрастной категории.
Еще одним грозным осложнением СД типа 2 является диабетическая нефропатия. Поражение почек при СД 2 типа развивается у 15–30% больных. А в 5–10% случаев заболевание почек приводит к терминальной почечной недостаточности, которая в структуре смертности больных СД 2 типа составляет 1,5–3%. Самым ранним маркером диабетической нефропатии является микроальбуминурия. Она появляется в среднем через 9 лет с момента выявления СД 2 типа. Трансформация микроальбуминурической стадии диабетической нефропатии в протеинурическую происходит в 20–40% случаев в течение 10–летнего периода. В последующем приблизительно у 20% пациентов развивается уремия. Боль­шин­ство пациентов с СД 2 типа уже имеют микроальбуминурию или явную протеинурию на момент постановки диагноза СД.
Таким образом, если в настоящее время СД является лишь одной из 10 главных причин смертности, то к 2010 г. СД 2 типа, вызванные им осложнения и прежде­временная смертность могут стать главной проблемой здравоохранения во всем мире.
Установлено, что у больных с СД 2 типа имеется генетическая предрасположенность к возникновению заболевания. Реализация этой предрасположенности и возникновение гипергликемии происходит под влиянием факторов риска, важнейшими из которых являются гиподинамия и избыточное питание. СД 2 типа представляет собой хроническое прогрессирующее заболевание, обусловленное наличием периферической инсулинорезистентности (ИР) и нарушением секреции инсулина. Инсули­но­ре­зистент­ность – это недостаточный биологический ответ клеток на действие инсулина при его достаточной концентрации в крови. Предпо­лагается, что вначале у генетически предрасположенных к диабету 2 типа лиц развивается и прогрессирует ИР. Инсу­ли­но­резистентность мышечной ткани является наиболее ранним и, возможно, генетически обусловленным де­фектом, который намного опережает появление гипергликемии. Синтез гликогена в мышцах играет принципиальную роль в инсулинозависимом усвоении глюкозы, как в норме, так и при СД 2 типа. Снижение синтеза гликогена в мышцах сопровождается уменьшением поступления глюкозы в инсулинозависимые ткани (мы­шеч­ную, жировую) и ассоциируется с нарушением действия инсулина в печени. Последнее характеризуется отсутствием ингибирующего влияния инсулина на процессы глюконеогенеза, снижением синтеза гликогена в печени, активацией процессов гликогенолиза, что приводит к повышению продукции глюкозы печенью [R.A. DeFronzo Lilly Lecture, 1988]. Другим звеном, играющим значительную роль в развитии гипер­гликемии, является резистентность жировой ткани к действию инсулина, а именно резистентность к антилиполитическому действию инсулина. Снижение способности инсулина подавлять гидролиз триглицеридов приводит к высвобождению большого количества свободных жирных кислот (СЖК). Повышение уровня СЖК вызывает ингибирование процессов внутриклеточного транспорта и фосфорилирования глюкозы, а также снижение окисления глюкозы и синтеза гликогена в мышцах [M.M. Hennes, E. Shrago, A. Kissebah, 1998].
Пока ?–клетки поджелудочной железы способны вырабатывать достаточное количество инсулина для компенсации перечисленных дефектов и поддерживать гиперинсулинемию, сохраняется состояние нормогликемии. Однако впоследствии выраженность ИР нарастает, а инсулиносекреторная способность ?–клеток снижается, что приводит к повышению содержания глюкозы в крови. Первоначально развивается нарушение гликемии натощак и нарушение толерантности к глюкозе. В дальнейшем прогрессирующее снижение секреции инсулина ?–клетками и все более усугубляющаяся ИР приводит к трансформации НТГ в СД 2 типа. Доказано, что к моменту развития СД 2 типа чувствительность периферических тканей к инсулину оказывается снижена на 70%, а прандиальная секреция инсулина – на 50%. Кроме того, ИР и гиперинсулинемия способствуют возникновению и прогрессированию атеросклероза, многократно повышают риск атеротромботических осложнений, что приводит к высокому уровню сердечно–сосудистой смертности у больных СД 2 типа. Основной задачей лечения больных СД является предотвращение развития и замедление прогрессирования тяжелых хронических осложнений СД (диабетической нефропатии, ретинопатии, сердечно–сосудистой патологии), каждое из которых может быть причиной инвалидизации (потеря зрения, ампутация конечностей) или летального исхода (терминальная почечная недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт, сердечно–сосудистая недостаточность).
Основными показателями, характеризующими состояние углеводного обмена, являются уровень гликемии и гликированного гемоглобина (HbA1c), так как гипергликемия, безусловно, играет важнейшую роль в развитии любого сосудистого осложнения при СД. Под­тверж­дением этого факта является выявленная ранее зависимость между гликемическими показателями и риском ангиопатий (табл. 1). В частности, в настоящее время получены неопровержимые доказательства повышения риска развития сосудистых осложнений даже при незначительном повышении уровня HbА1с (>6,5%). На основании проведенных многоцентровых клинических исследований (DCCT, UKPDS) Европейская группа по изучению СД установила, что риск развития диабетических ангиопатий низкий – при НВА1с<6,5%, умеренный – при НВА1с от 6,6 до 7,5% и высокий – при плохой компенсации метаболических нарушений (НВА1с>7,5%).
Современные критерии компенсации СД 2 типа, предложенные International Diabetes Federation European Region в 2005 г., предполагают гликемию натощак ниже 6,0 ммоль/л, а через 2 ч после еды – ниже 7,5 ммоль/л, гликированный гемоглобин HbA1c ниже 6,5%, нормолипидемию, артериальное давление ниже 130/80 мм рт.ст., индекс массы тела ниже 25 кг/м2.
К сожалению, лишь небольшой процент больных СД 2 типа достигает целевых значений гликемии. Так, в США только 36% больных СД 2 типа имеют приемлемый уровень компенсации (HbA1c<7%). В Европе доля больных с хорошим гликемическим контролем (HbA1c<6,5%) со­став­ляет 31%. В России в этом плане сложилась похожая ситуация. Так, по данным Государственного регистра СД 2005 Московской области, только 30% больных СД 2 типа этого региона достигли снижения уровня HbA1c ниже 7%.
Основная концепция коррекции метаболических нарушений у пациентов, предрасположенных к развитию СД типа 2, базируется на представлении о том, что уменьшение ИР и хронической гиперинсулинемии способно предотвратить клиническую манифестацию СД 2 типа и снизить риск сердечно–сосудистых заболеваний. У пациентов с уже развившимся СД 2 типа, который протекает с макроангиопатическими осложнениями, коррекция метаболических нарушений улучшает гликемический контроль и снижает риск атеротромботических событий. Как известно, существуют немедикаментозные методы коррекции ИР, которые в случае неэффективности могут быть усилены фармакотерапией. Концепцию профилактики СД 2 типа необходимо строить, исходя из особенностей патофизиологии НТГ, а значит, следует избегать продуктов, стимулирующих секрецию инсулина, а также содержащих большое количество жира. Повышенное потребление жира с пищей коррелирует с высоким уровнем инсулина натощак независимо от массы тела. Низкокалорийная пища – это продукты с низким содержанием жира и легкоусвояемых углеводов. Пища должна быть богата растительной клетчаткой. Не рекомендуется жарить продукты и увеличивать долю растительного масла в суточном рационе. Параллельно с диетотерапией должны проводиться мероприятия, направленные на повышение двигательной активности. Желательны физические нагрузки умеренной интенсивности (пешие прогулки, плавание, равнинные лыжи, велосипед) продолжительностью 30–45 мин. от 3 до 5 раз в неделю, а также любой по­силь­ный комплекс физических упражнений [J. Eriksson, S. Taimela, 1997]. Фи­зи­ческие нагрузки как уменьшают выраженность ИР, так и стимулируют поглощение глюкозы инсулиннезависимыми тканями, в которых индуцированное упражнениями увеличение потребления глюкозы не зависит от действия инсулина. Во время физических нагрузок происходит уменьшение выраженности гиперинсулинемии, а потребление глюкозы мышцами увеличивается, несмотря на снижение уровня инсулина [N.S. Peirce, 1999]. Вероятно, это связано с улучшением работы внутриклеточных транспортеров глюкозы под влиянием физической нагрузки.
Подводя итог, следует сказать, что антидиабетическая диета и физические нагрузки являются необходимой составляющей терапии всех больных с СД 2 типа – вне зависимости от варианта сахароснижающей терапии. Важным критерием эффективности диетотерапии и физических нагрузок является уменьшение выраженности избыточной массы тела или ожирения. Иссле­до­вание по профилактике диабета (Diabetes Prevention Study) показало, что даже умеренное уменьшение массы тела у больных с НТГ может значительно снизить риск возникновения СД 2 типа. Однако следует учитывать, что немедикаментозное лечение СД 2 типа позволяет эффективно контролировать уровень гликемии лишь на самых начальных этапах формирования этого заболевания (1–й год с момента выявления диабета) и только у части пациентов. Медикаментозную терапию назначают в тех случаях, когда диетические мероприятия и увеличение физической нагрузки на протяжении 3 мес. не позволяют достичь целевого уровня гликемии.
В зависимости от механизмов действия выделяют три основные группы сахароснижающих препаратов:
• усиливающие секрецию инсулина (секретогены)
– продленного действия, к которым относятся производные сульфонилмочевины (ПСМ) 2–го и 3–го поколения (гликлазид, гликвидон, глибенкламид, глимеперид, глипизид);
– короткого действия, к которым относятся глиниды (репаглинид и др.);
• уменьшающие инсулинорезистентность и снижающие продукцию глюкозы
– бигуаниды (метформин);
– тиазолидиндионы (пиоглитазон, росиглитазон);
• уменьшающие всасывание глюкозы в кишечнике ингибиторы ?–глюкозидазы (акарбоза).
Пероральная антидиабетическая монотерапия напрямую влияет только на одно из звеньев патогенеза СД 2 типа. У большинства больных это лечение не обеспечивает достаточного долгосрочного контроля уровня глюкозы в крови, что приводит к необходимости назначения комбинированной терапии. По результатам UKPDS [R.C. Turner et al., 1999], монотерапия одним из пероральных сахароснижающих препаратов через 3 го­да от начала лечения была эффективной только у 50% больных, а через 9 лет – лишь у 25%. Комбинированная антигипергликемическая терапия обеспечивает скорейшее достижение целевых значений гликемических показателей. При проведении комбинированного лечения целесообразно использование препаратов, воздействующих как на секрецию инсулина, так и на чувствительность периферических тканей к действию инсулина, а также снижающих эндогенную продукцию глюкозы. Как показали результаты проведенных исследований, максимальное снижение уровня гликированного гемо­гло­бина при комбинированной терапии двумя пероральными препаратами не превышает 1,7% в абсолютных единицах измерения [J. Rosenstock, 2000]. Даль­ней­шее улучшение компенсации углеводного обмена может быть достигнуто при использовании комбинации из трех пероральных сахароснижающих препаратов или при добавлении к лечению инсулина. На практике проходят годы от выявления СД до подбора адекватной саха­роснижающей терапии. Многие пациенты длительное время находятся лишь на диетотерапии или на терапии одним сахароснижающим препаратом. При этом врачи вместо назначения комбинированного лечения часто заменяют один сахароснижающий препарат на другой, что не приводит к улучшению гликемических показателей. Очевидно, что сегодня требуется изменение подходов к лечению СД 2 типа для достижения более эффективного контроля над этим заболеванием. Основное условие достижения целевых значений гликемии у большинства больных СД 2 типа – это комплексное лечение с использованием всего арсенала немедикаментозных способов воздействия в сочетании с проведением комбинированной терапии антигипергликемическими препаратами с разными механизмами действия. Залогом успешного лечения СД 2 типа является также своевременное добавление к лечению препаратов инсулина.
Производные сульфонилмочевины (ПСМ) на протяжении уже более чем 30 лет имеют важнейшее значение в лечении СД 2 типа. Действие препаратов этой группы связано с усилением секреции инсулина и повышением уровня циркулирующего инсулина. Осуществляют свое действие ПСМ путем воздействия на АТФ–чувствительные калиевые каналы, приводя к снижению их активности и уменьшению трансмембранного потенциала b–клеток, что влечет за собой активацию потенциалзависимых кальциевых каналов и быстрое поступление кальция внутрь клеток. Результатом этих процессов является дегрануляция b–клеток и секреция инсулина. Однако с течением времени ПСМ теряют способность поддерживать гликемический контроль и стимулировать функцию ?–клеток [J. Rachman, M. J. Payne et al., 1998]. В отличие от ПСМ, прандиальные регуляторы гликемии (меглитиниды) стимулируют секрецию инсулина b–клетками поджелудочной железы, связываясь с другими рецепторами. За счет быстрой и кратковременной стимуляции секреции инсулина под влиянием данных препаратов (эффект сохраняется до 3–х часов после приема меглитинидов). Риск гипогликемических со­стоя­ний между приемами пищи бывает минимальным. На фоне приема препаратов данной группы медленнее развивается истощение b–клеток поджелудочной железы, чем при назначении ПСМ. В настоящее время в Рос­сии зарегистрировано 2 меглитинида: репаглинид и натеглинид.
Препаратом, подавляющим продукцию глюкозы в печени и улучшающим чувствительность тканей к действию инсулина, является метформин. Метформин относится к бигуанидам. Этот препарат обладает способностью подавлять глюконеогенез, блокируя ферменты данного процесса в печени. В присутствии инсулина метформин увеличивает периферическую утилизацию глюкозы мышцами, активируя тирозинкиназу инсулинового рецептора и транслокацию ГЛЮТ 4 и ГЛЮТ 1 (транспортеры глюкозы) в мышечных клетках. Метформин также повышает утилизацию глюкозы кишечником (усиливая анаэробный гликолиз), что приводит к снижению количества глюкозы в крови, оттекающей от кишечника. Длительное применение метформина приводит к снижению уровня холестерина и триглицеридов в крови. Метформин не снижает содержание глюкозы в крови ниже ее нормального уровня, поэтому при монотерапии метформином отсутствуют гипогликемические состояния. По данным ряда авторов, метформин обладает аноректическим действием. У больных, получающих метформин, наблюдается снижение массы тела, преимущественно за счет уменьшения жировой ткани. Противопоказаниями к назначению метформина являются гипоксемические состояния (шок, сепсис, кровопотеря, анемия, выраженная дыхательная недостаточность II–III ст., застойная сердечная недостаточность, острая коронарная патология, выраженные нарушения функции печени и почек, злоупотребление алкоголем и др.). Ингибитор a–глюкозидаз акарбоза представляет собой псевдотетрасахарид, который, конкурируя с ди–, олиго– и полисахаридами за места связывания на пищеварительных ферментах (сахаразе, гликоамилазе, мальтазе и др.), замедляет процессы последовательного ферментирования и всасывания указанных углеводов на протяжении всей тонкой кишки. Это приводит к снижению уровня постпрандиальной гликемии. Назначение акарбозы оправдано у больных с постпрандиальной гипергликемией при нормальном или умеренно повышенном уровне гликемии в тощаковой крови. Противопоказанием для назначения этого препарата являются некоторые заболевания желудочно–кишечного тракта.
Среди существующего арсенала антидиабетических средств все большее внимание привлекают к себе тиазолидиндионы – новый класс препаратов, доказавших свою эффективность в лечении СД 2 типа [J. Clifford, Bailey et al., 2001]. Эти препараты называют также глитазонами или сенситайзерами, так как они повышают чувствительность к инсулину. Лекарственные средства этой группы являются синтетическими лигандами ядерных ?–рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом – PPAR? (peroxisome proliferator–activated receptor). Ядерный рецептор PPAR? относится к семейству ядерных гормональных рецепторов, играющих роль транскрипционных факторов. Рецептор PPAR? преимущественно экспрессируется в жировых клетках и моноцитах, меньше – в скелетных мышцах, печени, почках. Воздействие тиазолидиндионов на PPAR? приводит к повышению активности транспортеров глюкозы (ГЛЮТ), которые переносят глюкозу из межклеточного пространства в цитоплазму инсулинзависимых клеток. Основным стимулятором ГЛЮТ является инсулин. В результате назначения тиазолидиндионов повышается способность инсулина осуществлять транслокацию глюкозы в клетки, что приводит к значительному уменьшению инсулинорезистентности. Изучая влияние роcиглитазона на регуляцию экспрессии генов в адипоцитах человека, J. Rieusset и соавт. (1999) впервые продемонстрировали, что стимуляция PPAR? вызывает экспрессию мРНК субъединицы р85a фосфатидилинозитол–3–киназы, которая является одной из важных субъединиц рецептора к инсулину, участвующей в трансдукции биологического действия инсулина и влияющей на транспорт и внутриклеточный метаболизм глюкозы. Этот механизм также отвечает за повышение тканевой чувствительности к инсулину под влиянием тиазолидиндионов. В ряде экспериментальных и клинических исследований показано, что важнейшим механизмом антидиабетического действия тиазолидиндионов является их благоприятное влияние на метаболизм и структуру жировой ткани. Улучшение механизмов передачи инсулинового сигнала в жировой ткани за счет повышения активности ГЛЮТ–1 и ГЛЮТ–4 активирует утилизацию глюкозы адипоцитами и подавляет липолиз в этих клетках. Антилиполитический эффект тиазолидиндионов приводит к снижению уровня СЖК, что благоприятно отражается на чувствительности других инсулинзависимых тканей к действию инсулина, способствует активизации процессов поглощения глюкозы мышцами и уменьшает глюконеогенез. Подавление высвобождения СЖК из адипоцитов одновременно приводит к снижению синтеза некоторых атерогенных липопротеидов (ЛПОНП). При приеме тиазолидиндионов также повышается синтез антиатерогенных ЛПВП. Вместе с тем необходимо отметить, что длительное назначение этих препаратов сопровождается умеренным повышением содержания в крови атерогенных ЛПНП. Росиглитазон оказывает влияние на дифференцировку преадипоцитов таким образом, что в клетчатке увеличивается доля более мелких адипоцитов, которые обладают большей чувствительностью к действию инсулина, чем крупные адипоциты. Это приводит к дополнительному уменьшению ИР жировой ткани.
Тиазолидиндионы также уменьшают ИР b–клеток поджелудочной железы, что улучшает их функциональное состояние. Эта группа препаратов уменьшает глюкозотоксические и липотоксические эффекты, что дополнительно повышает секреторную способность b–клеток поджелудочной железы и уменьшает их апоптоз. Важным механизмом действия тиазолидиндионов является стимуляция работы ГЛЮТ в печени [S.L. Gros­sman и J. Lessem, 1997] и мышцах. Это дополнительно снижает ИР, усиливает синтез гликогена в скелетной мускулатуре и печени и снижает продукцию глюкозы этими органами. Действие глитазонов, направленное на преодоление инсулинорезистентности, снижение продукции глюкозы и улучшение функции ?–клеток, не только позволяет поддерживать удовлетворительный гликемический контроль, но и предотвращает прогрессирование СД, приостанавливает процесс дальнейшего снижения функции ?–клеток. За последние десятилетия проведено несколько многоцентровых рандомизированных плацебо–контролируемых исследований – DREAM (Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication), TRIPOD (Troglitazone in Pre­vention of Diabetes), PROACTIVE (Prospective Pioglitazone Clinical Trial In Macrovascular Events), ADOPT (ADiabetes Outcomes Progression Trial), в ходе которых была доказана высокая эффективность глитазонов в профилактике и лечении СД 2 типа. В исследовании ADOPT показано, что росиглитазон уменьшает выраженность гипергликемии у больных с СД даже лучше, чем метформин и глибурид (ПСМ). Спектр показаний к назначению тиазолидиндионов у пациентов с гипергликемией чрезвычайно велик. Эти препараты могут быть назначены пациентам с НТГ с целью предотвращения развития СД 2 типа. Монотерапия тиазолидиндионами может проводиться у больных с впервые выявленным СД 2 типа. При этом она не приводит к возникновению гипогликемических состояний. В ряде клинических исследований тиазолидиндионы с успехом использовались после родов для предотвращения развития СД 2 типа у женщин, беременность у которых осложнилась возникновением гестационного диабета. Вместе с тем официальных рекомендаций по применению глитазонов у женщин с гестационным диабетом в анамнезе пока нет. В составе комбинированной терапии глитазоны применяются в случае отсутствия адекватного гликемического контроля, на фоне лечения метформином или производными сульфонилмочевины, либо меглитинидами. Для улучшения гликемического контроля можно использовать и тройную комбинацию (глитазоны, метформин и ПСМ). Тиазолидиндионы не только повышают чувствительность к действию эндогенного инсулина, но и повышают эффективность экзогенно вводимого инсулина у больных с СД 2 типа. В связи с этим оправдана комбинация тиазолидиндионов с препаратами инсулина при СД 2 типа, протекающем с выраженной ИР.
Длительная терапия тиазолидиндионами приводит к активации Na+–H+ обмена в дистальных канальцах нефрона, что сопровождается усилением реабсорбции натрия и воды и вызывает задержку жидкости в организме. Задержка жидкости и увеличение объема циркулирующей крови на фоне 8–недельной терапии тиазолидиндионом наблюдались как у здоровых добровольцев, так и у больных СД 2 типа. [M.A. Kahn и соавт., 2002]. В связи с этим у больных с сердечной недостаточностью назначение тиазолидиндионов требует осторожности и ограничения потребления поваренной соли. Тиазолидиндионы метаболизируются в печени и могут вызывать дисфункцию гепатоцитов, протекающую с повышением уровня печеночных ферментов. На фоне приема этих препаратов необходим контроль уровня АСТ, АЛТ в крови. При повышении АЛТ в 2,5 и более раз по сравнению с верхней границей нормы тиазолидиндионы отменяются. Контроль печеночных ферментов проводится непосредственно перед назначением тиазолидиндионов, через 2 месяца и в дальнейшем 1 раз в год. Кроме того, на фоне лечения глитазонами описаны случаи снижения уровня гемоглобина в крови (у 1,6% пациентов). Однако, по данным P. Dogterom и соавт. (1999), роcиглитазон не влияет на эритропоэз или на преждевременную деструкцию эритроцитов. В связи с этим предполагают, что причиной уменьшения концентрации гемоглобина в крови является задержка жидкости, приводящая к гемоделюции. В указанных выше многоцентровых клинических исследованиях установлено, что тиазолидиндионы повышают массу тела и ИМТ. Вместе с тем в ряде исследований, проводившихся с использованием магнитно–резонансной томографии, показано, что на фоне длительного лечения тиазолидиндионами прибавка веса связана с увеличением мышечной массы за счет синтеза белка и объема подкожно–жировой клетчатки. При этом уменьшались количество висцерального жира, степень выраженности жирового гепатоза и гепетомегалии [D.G. Carey и соавт., 2000]. Хорошо известно, что при ожирении высокий риск угрожающих жизни осложнений (сердеч­но–сосудистых, онкологических и связанных с эндокринной патологией) коррелирует с объемом висцеральной жировой клетчатки. Избыточное накопление жира в подкожной клетчатке не повышает риск смерти. Таким образом, отмечающееся на фоне лечения тиазолидиндионами уменьшение отношения висцерального жира к объему подкожного жира свидетельствует о благоприятном перераспределении жировой ткани и не может приводить к негативным последствиям. Если пациенты, получающие тиазолидиндионы, соблюдают низкокалорийную диету, то масса тела практически не изменяется [B.C. Richard и соавт., 2002]. Противо­по­казаниями к применению этих препаратов являются: печеночная недостаточность, беременность и лактация, кетоацидоз, сердечная недостаточность III–IV функционального класса. Рекомендуемые дозы тиазолидиндионов представлены в таблице 2. Препараты могут приниматься как вместе с едой, так и между приемами пищи 1 или 2 раза в сутки. Уровень гликемии понижается постепенно: начальный сахароснижающий эффект появляется через 2–4 недели лечения, максимальный эффект развивается через 6–8 нед. (гликированный гемоглобин достоверно снижается после 8–й недели с момента назначения лечения тиазолидиндионами). Препараты отличаются высокой эффективностью и хорошей переносимостью не только у молодых, но и у пожилых больных СД 2 типа (старше 65 лет).
Росиглитазон (Роглит и др.) является высокоселективным PPAR?–аго­нистом, его активность в 100 раз превышает таковую у троглитазона и в 30 раз – у пиоглитазона. Этот сенситайзер быстро и практически полностью абсорбируется в желудочно–кишечном тракте, его биодоступность составляет в среднем 99% [P.J. Cox и соавт., 2000]. Прием пищи и кислотноть желудочного сока не влияют на абсорбцию роcиглитазона в желудоч­но–кишечном тракте. Изучение степени выраженности сахароснижающего действия тиазолидиндионов in vivo показывает, что в наибольшей степени уровень гипер­гликемии снижался при назначении росиглитазона, пиоглитазон уступал по силе своего действия рисиглитазону, а самым слабым сахароснижающим эффектом обладал троглитазон [J. Berger и соавт., 1996; P.W. Young и соавт., 1998]. Последний представитель тиазолидиндионов снят с производства ввиду его высокой гепатотоксичности (зарегистрировано 43 случая острой печеночной недостаточности). В апреле 1999 г. после многолетних многоцентровых рандомизированных клинических исследований роcиглитазон был зарегистрирован в Мексике, в мае того же года – в США, а в июле 2000 г. – в странах ЕС. Применение роcиглитазона у больных СД 2 типа сопровождалось статистически достоверным снижением гликемии и уровня гликированного гемоглобина [Y. Miyazaki и соавт, 2001; J.J. Holan и соавт., 2000]. В исследовании DREAM росиглитазон (8 мг/сут.) показал высокую эффективность в профилактике СД 2 типа. По сравнению с группой плацебо у пациентов, принимавших росиглитазон, риск трансформации НТГ в СД 2 типа снизился на 62%. Таким образом, росиглитазон проявил себя как безопасное и эффективное лекарственное средство не только для длительного лечения больных с СД 2 типа, но и как препарат, достоверно и эффективно снижающий риск развития СД 2 типа у пациентов с додиабетической стадией синдрома гипергликемии.
В настоящее время на российском рынке появилась новая лекарственная форма росиглитазона – Роглит («Гедеон Рихтер», Венгрия). Роглит производится в виде таблеток, содержащих по 2, 4 и 8 мг росиглитазона. Такая лекарственная форма росиглитазона является особенно удобной как для врача, так и для пациента, так как указанные дозировки Роглита облегчают подбор индивидуальной суточной дозы росиглитазона и позволяют оптимально распределить препарат в течение суток. Важным преимуществом Роглита является умеренная стоимость этого препарата, что делает его более доступным для больных по сравнению с другими тиазолидиндионами.

Литература
1. Wilson PW, Anderson KM, Kannel WB. Amer J Med 1986; 80 (suppl. 5A): 3–9.
2. Manton KG, Stallard E, Liu K. J Gerontol 1993; 48 (Spec Issue): 11–26.
Vanderpump MPJ, Tunbridge WMG, French JM et al. Diabet Med 1996; 13: 741–7.
3. Roockwood K, Awalt E, MacKnight C, McDowell I. CMAJ 2000; 162 (6): 769–72.
4. Amos A, McCarty D, Zimmet P. Diabetic Med 1997; 14 (suppl. 5): 1–85.
5. King H, Aubert RE, Herman WH. Global burden of diabetes, 1995–2025: prevalence, numerical estimates, and projection. Diabetes Care 1998;21:1414–31.
6. Zimmet P. Abstract Book The 2– nd Xenical Event Monte Carlo, March 14–16, 2003.
7.World Health Organization. Report of a WHO Consultation. WHO Technical Report Series 894; Geneva: 2000.
8. Zimmet P, Alberti K et al. Nature 2001; 414: 782–7.
9. Diabetes mellitus: a major risk factor for cardiovascular disease. A joint editorial statement by the American Diabetes Association; The National Heart, Lung, and Blood Institute; The Juvenile Diabetes Foundation International; The National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; and The American Heart Association.
10. The DREAM (Diabetes Reduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) Trial Investigators. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomized controlled trial. The Lancet. Published Online September 15, 2006. DOI:10.1016/S0140–6736(06)69420–8.
11. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. М.: Универсум Паблишинг, 2000; 240 с.
12. Mogensen CE, Damsgaard EM, Froland A et al. Microalbuminuria in non–insulin– 20.Шестакова М.В., Сунцов Ю.И., Дедов И.И. Диабетическая нефропатия: состояние проблемы в мире и в России. Сахарный диабет 2001;12(3): 2–4.
13. European Diabetes Policy Group. A desktop guide to type 2 diabetes mellitus. Diabetic Med. 16. 1999.
14. Scherer PE. Adiponectin/ACRP30/AdipoQ. Symposium: Adipose tissue as a secretory organ. Program and abstracts of the 62nd Scientific Sessions of the American Diabetes Association. June 14–18, 2002, San Francisco, California. Diabetes, Volume 51, Supplement 2.
15. Arny l. Werner,M.T. Travaglini. A Review of rosiglitazone in type 2 diabetes Mellitus. Pharmacotherapy. Pharmacotherapy Publications 2001,21(9):1082–1099.
16. Diamant M, Heine RJ Thiazolidindionediones in type2 diabetes mellitus:current clinical evidence Drugs 2003;63:1373–1405.
17. Ovalle F, Bell DS. Clinical evidence of thiazolidindionediones –induced improvement of pancreatic b cell function in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 2002;4: 56–59. (P. Beales et al., 2000).
18. Boden G. & Shulman G. I. Free fatty acids in obesity and type 2 diabetes: defining their role in the development of insulin resistance and ?–cell dysfunction// European Journal of Clinical Investigation 2002; 32 (Suppl. 3): 14–23.

Поделитесь статьей в социальных сетях

www.rmj.ru

Виды сахарного диабета

По мере роста знаний о механизмах развития меняется этиологическая классификация сахарного диабета, с учетом патогенеза нарушений иммунологического и биохимического пути возникновения исключены термины о зависимости от инулина, так как они отражали только использование препаратов инсулина.

Так как расширились показания к инсулинотерапии для больных диабетом второго типа, а также имеются редкие случаи благоприятного течения заболевания, когда первый тип болезни лечат таблетированными препаратами и диетой, это определение не может служить фактором разделения болезни на два типа.

К сахарному диабету первого типа относятся нарушения обмена глюкозы, развитие которых вызвано разрушением клеток островков поджелудочной железы, которые отвечают за секрецию инсулина, при этом отмечается склонность к кетоацидозу. Недостаточность выработки инсулина при этом типе диабета является абсолютной.

Если выявлен при этом нарушение иммунного ответа и антитела к инсулину, цитоплазме панкреатических клеток или ферменту глютаматдекарбоксилазе, то диабет считается аутоиммунным. Если этиология и патогенез сахарного диабета 1 типа неизвестны, то такой вариант болезни назвали идиопатическим.

Этиопатогенез второго типа диабета связан с развитием инсулинорезистентности и нарушениями выработки инсулина. Эти два фактора присутствуют у каждого больного, но в разных соотношениях и в зависимости от того, какой из них преобладает выделят два варианта течения сахарного диабета 2 типа.

К специфическим типам диабета отнесены:

1. Диабет с генетическими дефектами в в-клетках:MODY 1,2,3,4 и мутация ДНК в митохондриях.
2. Генетические дефекты действия гормона инсулина: резистентность типа А, лепрехаунизм и другие.
3. Заболевания, связанные с экзокринной панкреатической секрецией: панкреатит, травма, удаление поджелудочной железы, фиброз, опухоль.
4. Болезни эндокринной системы: гипертиреоз, акромегалия, синдром Иценко-Кушинга, соматостатинома и другие эндокринопатии.
5. Лекарственный или химический диабет: вызван приемом гормонов, адреномиметиков, нейролептиков, антидепрессантов, мочегонных, обезболивающих и противовоспалительных препаратов, а также при проведении химиотерапии.
6. Диабет, вызванный действием вирусов краснухи, ретровирусов, цитомегаловирусной инфекцией, паротита.

Также выделяется диабет при иммунологических нарушениях по типу синдрома обездвиженности, системной красной волчанке, черном акантозе кожи и при генетических синдромах – Дауна, Вольфрама и других.

Гестационный сахарный диабет приводит к появлению врожденных отклонений развития ребенка, повышенному риску смерти плода, а также к развитию в течение 5 лет сахарного диабета у женщин.

Степень риска возрастает при тяжелом течении диабета беременных.

Причины развития диабета 1 типа

Первый тип сахарного диабета возникает в раннем или молодом возрасте. Важнейший этиологический фактор сахарного диабета у детей – больные диабетом близкие родственники, так как он развивается у генетически предрасположенных пациентов. Процесс разрушения бета-клеток в панкреатических островках начинается задолго до клиники болезни.

Разрушение клеток происходит медленно и вначале не вызывает нарушений углеводного обмена. На этой стадии можно обнаружить аутоантитела к островковой ткани или инсулину. У аутоиммунного сахарного диабета у детей этиология непосредственно связана с хромосомными нарушениями.

Примерно 10% случаев идиопатического диабета 1 типа эта схема развития не объясняет. У них нет признаков образования антител, но все равно присутствует генетическая аномалия и разрушение клеток, синтезирующих инсулин.

Важную роль в этиологии сахарного диабета у детей играют роль вирусы. Они вырабатывают белок, который похож на белки бета-клеток. Возникающая ответная реакция приводит к атаке на собственные клетки.Вирусы могут также и непосредственно разрушить островковые клетки.

Диабетогенными факторами служат лекарственные препараты и химические токсины (ниитраты в пище), нарушения в питании и стрессовые воздействия, запускающие в организме реакции свободнорадикального окисления. Белковые молекулы мембраны бета-клетки разрушаются и становятся аутоантигенами.

При сахарном диабете 1 типа этиология, которого обусловлена множеством факторов, в конечном итоге запускается антигенная реакция с образованием антител к бета-клеткам. Это подтверждается такими признаками:

• При первом типе диабета обнаруживаются сопутствующие аутоиммунные патологии.
• В клетках панкреатических островков обнаруживается инсулит.
• В крови повышается титр антител к ткани поджелудочной железы и инсулину.
• При нарастании концентрации антител понижается секреция инсулина.

После того, как в поджелудочной железе оказываются разрушенными 80-95% клеток начинается стадия явного сахарного диабета. При этом инсулин уже практически не вырабатывается и поэтому недиагностированный сахарный диабет у детей ведет к развитию комы. Больные обычно выглядят истощенными, с выраженными проявлениями гипергликемии.

Диабет 1 типа может быть компенсирован только при введении препаратов инсулина, такая терапия является пожизненной, так как собственного гормона в организме нет. При этом есть вероятность, что после впервые назначенной инсулинотерапии наступает период ремиссии, который назвали «медовым месяцем».

Применение инсулина может снять симптомы гипергликемии и понизить в нем потребность, так как функции поджелудочной железы начинает восстанавливаться. Длительность такого периода может быть от нескольких месяцев до года.

Больные перестают использовать инъекции или вводят минимальные дозы препарата, но затем признаки диабета возвращаются.

Факторы риска для развития диабета второго типа

Наиболее весомой частью всех случаев сахарного диабета является второй тип, занимая 83-92 процентов. Этиология и патогенез сахарного диабета 2 типа отличаются от диабета 1 типа, несмотря на общность генетического фактора.

Если при первом типе болезни имеется недостаток инсулина, то второй тип протекает на фоне повышенной или нормальной секреции, но снизить концентрацию глюкозы в крови он не может. Это связан с тем, что инсулиновые рецепторы приобретают устойчивость к влиянию инсулина. Эта патология называется резистентность к инсулину.

В первую очередь это касается тканей, которые не могут усваивать глюкозу без помощи инсулина –печени, жировой ткани и мышц. Вторым фактором гипергликемии является усиленная продукция печенью глюкозы при отсутствии торможения инсулином.

Эту форму диабета чаще диагностируют поле 30 лет, но в последние годы число модных людей и детей с диабетом 2 типа возрастает. Средний возраст больных составляет 56 лет. Резкий подъем заболеваемости отмечается у пациентов, которые достигли 45 лет.

Этиология сахарного диабета 2 типа связана с воздействием экологических факторов на фоне генетических отклонений. Это подтверждается семейными формами сахарного диабета и развитие болезни после воздействия токсических или же радиационных факторов – рост случает после аварии на ЧАЭС.

При постановке диагноза сахарный диабет 2 типа этиология его чаще всего связана с такими факторами:

• Возраст после 45 лет.
• Низкий вес при рождении.
• Ожирение.
• Этническая предрасположенность.
• Высококалорийное питание.
• Гестационный диабет в анамнезе.

В развитии сахарного диабета 2 типа этиология и патогенез тесно взаимосвязаны с избыточной массой тела. Она отмечается у 85% больных. Имеется также генетическая предрасположенность к ожирению.

Избыток жировой ткани усиливает устойчивость к инсулину и лептину, снижающему аппетит. Андрогены в жировых клетках трансформируются в эстрогены, которые усиливают правления гипергликемии. Особой опасностью для возникновения диабета является отложение жира в области передней брюшной стенки.

В норме на клетках жировой ткани находится примерно 50 000 рецепторов, реагирующих на инсулин. При ожирении не только понижается их чувствительность, но и число. Повышенная продукция инсулина при сахарном диабете вначале приводит к тому, что глюкоза усиленно поглощается жировыми клетками, что увеличивает ожирение.

В дальнейшем число рецепторов снижается, возрастает инсулиновая устойчивость и усвоение глюкозы падает, что приводит к росту ее концентрации в крови. Развитие ожирения напрямую связано с потреблением большого числа калорий в пищу, питанием рафинированными углеводными и жирными продуктами, а также малоподвижным образом жизни.

При сахарном диабете 2 типа происходят такие патологические процессы:

1. Нарушение синтеза и секреции инсулина: вначале повышение, затем снижение. Бета-клетки перестают реагировать на повышение глюкозы, что вместе с устойчивостью к инсулину вызывает постоянную гипергликемию после еды, что истощает поджелудочную железу.
2. Нарушенная секреция инсулина стимулирует выброс контринсулярных гормонов надпочечников, которые усиливают образование глюкозы в печени и распад гликогена.
3. В мышцах нарушается образование гликогена, в крови нарастает гипергликемия и гиперинсулинемия.
4. Усиленное образование амилина в секреторных гранулах. Он является антагонистом инсулина.
5. Высокое содержание инсулина усиливает разрастание гладких мышц сосудов, синтез холестерина. Все это приводит к атеросклерозу сосудов.

diabetik.guru

сердечного ритма и пробу Вальсальвы; для диагностики недостаточности симпатической иннервации сердца используют ортостатическую пробу.

Дифференциальная диагностика

Нейропатии другого генеза (алкогольная, уремическая, при В₁₂-дефицитной анемии и др.). Диагноз дисфункции того или иного органа в результате вегетативной нейропатии устанавливается только после исключения органной патологии.

Лечение

1. Оптимизация сахароснижающей терапии.

2. Уход за ногами (см. п. 7.8.5).

3. Эффективность нейротропных препаратов (α-липоевая кислота) подтверждается не во всех исследованиях.

4. Симптоматическая терапия (обезболивание, силденафил при эректильной дисфункции, флудрокортизон при ортостатической гипотонии и др.).

Прогноз

На начальных стадиях ДНЕ может быть обратимой на фоне стойкой компенсации СД. ДНЕ определяется у 80 % пациентов с язвенным поражением и является основным фактором риска ампутации ног

при СД.

7.8.5. Синдром диабетической стопы

Синдром диабетической стопы (СДС) — патологическое состояние стопы при СД, возникающее на фоне поражения периферических нервов, кожи и мягких тканей, костей и суставов и проявляющееся острыми и хроническими язвами, костно-суставными поражениями и гнойнонекротическими процессами (табл. 7.21).

Этиология и патогенез

Патогенез СДС многокомпонентен и представлен сочетанием нейропатических и перфузионных нарушений с выраженной склонностью к инфицированию. Исходя из преобладания в патогенезе того или иного из перечисленных факторов, выделяют 3 основные формы

СДС:

Табл. 7.21. Синдром диабетической стопы

I. Нейропатическая форма (60-70 %):

— без остеоартропатии;

— с диабетической остеоартропатией.

II. Нейроишемическая (смешанная) форма (15-20 %).

III. Ишемическая форма (3-7 %).

Нейропатическая форма СДС. При диабетической нейропатии в первую очередь поражаются дистальные отделы наиболее длинных нервов. Длительный дефицит трофической импульсации приводит к гипотрофии кожи, костей, связок, сухожилий и мышц. Результатом гипотрофии соединительных структур является деформация стопы с нефизиологичным перераспределением опорной нагрузки и ее чрезмерным увеличением на отдельные участки. В этих местах, например в области проекции головок плюсневых костей, отмечаются утолщение кожи и формирование гиперкератозов. Постоянное давление на эти участки приводит к воспалительному аутолизу подлежащих мягких тканей, что создает предпосылки для формирования язвенного дефекта. В результате атрофии и нарушения потоотделения кожа становится сухой, легко трескается. Из-за снижения болевой чувствительности пациент часто не обращает внимания на происходящие изменения. Он не может своевременно обнаружить неудобство обуви, что приводит к образованию потертостей и мозолей, не замечает внедрения инородных тел, мелких ранок в местах растрескивания. Ситуацию усугубляет нарушение глубокой чувствительности, проявляющееся в нарушении походки, неправильной установке ноги. Наиболее часто язвенный дефект инфицируется стафилококками, стрептококками, бактериями кишечной группы; нередко присоединяется анаэробная флора. Нейропатическая остеоартропатия является результатом выраженных дистрофических изменений в костносуставном аппарате стопы (остеопороз, остеолиз, гиперостоз).

vmede.org

Прочтите обязательно другие статьи:

Витамины для больных сахарным диабетом Особенности введения инсулина Сколько сахара в крови норма Инсулин понижен Диабет 2 степени Сахарный диабет у ребенка Народные средства от диабета Сах диабет